子宫内膜浆液性癌诊治的中国专家共识（2022 年版）

中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组，中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组，中国优生科学协会肿瘤生殖学分会

子宫内膜浆液性癌（uterine serous carcinoma，USC）既往命名为子宫乳头状浆液性癌（uterine papillary serous carcinoma，UPSC），最 早 由Hendrickson 等[1]于1982 年报道。1983 年Bokhman 在此基础上将子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）分为Ⅰ型（雌激素依赖型）和Ⅱ型（非雌激素依赖型），并将USC 归属于Ⅱ型EC。USC 的发病例数仅占EC 的10%，死亡例数却占EC 的39%[2]。USC 组织发生来源于米勒管（Müllerian duct），形态学特征与输卵管-卵巢高级别浆液性癌相似，具有高度侵袭性，早期即向深肌层浸润、淋巴脉管腔隙侵犯、淋巴结转移及子宫外播散，致使确诊时多为晚期，复发率高，预后不良[3]。2014 年世界卫生组织（WHO）第4 版女性生殖器官肿瘤分类中，正式将其命名为USC，其目录及疾病编码（浆液性癌NOS：8441/3）在第5 版中亦未有改动[4]。基于USC的临床特征、病理特征、分子生物学的特殊性，中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组、中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组、中国优生科学协会肿瘤生殖学分会联合制定本共识，旨在规范和提高USC 的诊治水平。本共识推荐级别及其代表意义，详见表1。

表1 本共识推荐级别及其代表意义

1 发病高危因素

与Ⅰ型EC 不同，USC 几乎均发生于绝经后，发病年龄为65～72 岁，与雌激素无关，很少合并肥胖、高血压、糖尿病、不孕或绝经延迟等高危因素[5]，病因尚不明确，目前认为可能与抑癌基因p53突变及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达有关。

2 临床表现

USC 多见于绝经后萎缩性或静止期子宫内膜，大多表现为绝经后阴道出血、异常阴道排液、腹痛、盆腔包块，晚期患者可表现为下腹及腰骶部疼痛、腹腔积液等，个别患者可无症状。无症状USC 患者可表现为常规体检时宫颈细胞学异常。Skaznik-Wikiel 等[6]的研究发现，含USC、透明细胞癌、低级别子宫内膜样腺癌的101 例患者中，有45.5%巴氏涂片检查异常。其中非典型腺细胞占41.3%，非典型子宫内膜细胞占6.5%，无明确意义的不典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US）占6.5%，低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）占4.3%，这些患者中绝大多数最终证实为USC（34/46，73.9%）。

3 病理特征

3.1 组织病理学特征

USC 组织病理学特征包括复杂的乳头状结构和簇状分层、显著的核异型性、高核质比、高有丝分裂率等，但砂粒体和乳头状结构不是诊断USC的必要条件。大多数USC 的发生过程包括良性上皮→过渡性病变→上皮内瘤变或原位癌→浸润癌几个阶段。传统观点认为子宫内膜上皮内瘤变（endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）是USC的癌前病变，但近年的研究发现，子宫内膜腺体异型增生（endometrial glandular dysplasia，EmGD）是介于静止期子宫内膜与EIN 之间的、形态学上可识别的USC 癌前病变，这一理论符合2006 年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）制定的癌前病变诊断标准。EmGD 细胞核轻度异型性，超过良性子宫内膜和内膜反应性增生，伴或不伴有上皮化生，存在p53基因等位缺失和突变。在同一子宫标本中，EmGD 的p53基因改变与相应的EIN、USC同步，表明EmGD与USC克隆起源一致[7-8]。另有研究表明，EmGD 患者发生USC 的风险增加约9 倍，EIN 和USC 的p53基因突变率分别为72%和96%[9-10]。

p53是USC 最常见的基因突变。免疫组化发现只有10%～25%的高级别子宫内膜癌存在p53突变型表达，而USC 的p53 表达率高达80%。进一步研究发现USC 肿瘤周围组织也出现p53 高表达，提示p53基因突变早于USC 的发生，通过p53 的免疫染色及p53基因突变分析有助于USC 的早期监测。回顾性研究表明，USC肿瘤组织HER2过表达或扩增率为26%，HER2阳性的USC患者复发率明显升高，患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）更差[11]。30%～60%的USC 发生磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）通路基因的突变或扩增，而PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）的负调节因子磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）突变率仅为7%～11%[12-13]。对高拷贝数型的USC 进行分析，提示存在同源重组缺陷，可伴有致病性乳腺癌易 感 基 因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）胚系突变，或具有不确定意义的BRCA1或BRCA2胚系突变，表明BRCA突变和USC 在某种程度上存在关联[14]。另有研究发现，大约20%的USC存在含F-框WD 重复域蛋白7（F-box and WD repeat domain containing 7，FBXW7）突变，FBXW7缺失与USC 的癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）突变相似[15]。

综上所述，USC 与Ⅰ型EC 在发病高危因素、癌前病变、临床表现及组织病理学特征方面均有较大差异（表2）。

表2 USC 与Ⅰ型EC 的临床特点

3.2 USC 的分子分型特征

2013 年TCGA 发现EC 与浆液性卵巢癌、乳腺癌（基底细胞样型）和结直肠癌具有相同的基因组特征，并将EC 分为4 型：DNA 聚合酶催化亚基（DNA polymerase epsilon，catalytic subunit；POLE）超突变型、微卫星不稳定性超突变型、低拷贝数型、高拷贝数型[16]。但TCGA 通过高通量测序进行分型，测序技术费用高昂且操作复杂，临床应用性差。2015年Talhouk 等[17]通过错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白、p53 蛋白和POLE基因检测进行ProMisE 分型，将其分为4型：POLE突变型、MMR-D型、p53野生型和p53突变型，此分型贴合临床实践，简单易操作。高拷贝数型或p53突变型包含大多数USC。USC 分子分型特征还包括癌基因MYC（8q24.12）、erb-b2受体酪氨酸激酶2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）（17q12）和CCNE1（19q12）的局灶性扩增以及体细胞拷贝数变异[成纤维细胞生长因子受 体3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）（4p16.3）、SRY-盒转录因子17（SRY-box transcription factor 17，SOX17）（8q11.23）]。高拷贝数型包含细胞周期失调增加[如CCNE1、MYC、PPP2R1A和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）]和肿瘤蛋白53（tumor protein p53，TP53）突变（90%）[18]。USC 微卫星不稳定和PTEN突变发生率均低于EC。ERBB2和PIK3CA局灶性突变分别为27%和42%，同时也有LDL 受体相关蛋白1B（LDL receptor related protein 1B，LRP1B）缺失的报道[19]。

USC 的复发死亡风险与术后接受的辅助治疗措施相关。若初始手术时即完善分子分型，不仅能够指导术后辅助治疗，甚至可以协助决策复发后治疗方式的选择。分子分型一方面有助于区分形态学相近的EC（如G3级子宫内膜样癌和浆液性癌），结合组织病理学鉴别更多罕见的组织学类型，有助于发现新的驱动基因，从而重新定义亚型分类；另一方面分子分型还可预判患者的肿瘤结局并进行相应的靶向治疗，因此，推荐USC 常规行分子分型检测。

推荐意见：EmGD 是USC 的癌前病变，p53是最常见的突变基因之一，分子分型中的高拷贝数型USC 占大多数，推荐USC 常规进行分子分型检测。（推荐级别：1 类）

4 诊断

4.1 影像学诊断

超声检查是子宫内膜恶性肿瘤最常用的辅助检查手段，可初步评估子宫体大小、子宫内膜厚度、肌层是否浸润、附件有无占位等，经阴道彩超检查准确度更高。不同指南对经阴道超声判断绝经后异常子宫内膜厚度的截断值有所差异，国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）推荐以子宫内膜5 mm 为截断值，欧洲肿瘤内科协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南则推荐以3 mm 为截断值。一般情况下，内膜厚度＞5 mm，绝经后阴道出血罹患EC 的风险增加[20]。一项对52 例Ⅱ型EC（包括USC）的研究表明，约20%的患者子宫内膜厚度＜4 mm[21]。因此USC 的诊断以症状学为主要依据，兼顾超声图像，当超声不能排除肿瘤，尤其合并其他超声异常（如子宫内膜息肉）时，推荐子宫内膜取样。一旦确诊USC，建议行CT 或正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）-CT 检查排除远处转移。盆腹腔增强MRI 或增强CT 可协助评估肿瘤累及范围、盆腹腔淋巴结及其他器官有无受累，首选增强MRI 评估EC 病灶子宫肌层浸润深度、子宫颈间质有无受累。

推荐意见：USC 多发生于绝经后萎缩性子宫内膜，经阴道超声评估是最常用的辅助检查手段。对于确诊后的USC，推荐增强盆腹腔MRI、CT或PET-CT 检查。（推荐级别：1 类）

4.2 子宫内膜活检

结合临床表现和辅助检查，当高度怀疑USC及其他子宫内膜病变时，推荐子宫内膜活检。子宫内膜活检方式包括子宫内膜吸取活检、诊断性刮宫或宫腔镜直视下子宫内膜活检等。诊断性刮宫简单易行，但因盲视操作难以准确评估内膜病变范围与位置、宫腔形态，更无法实施病变定位取材，特别容易遗漏一些较小的局限性病灶，漏诊率可达10%～20%[22]。Pipelle 子宫内膜采集器是子宫内膜吸取活检的经典代表，病理诊断与诊断性刮宫的一致率可达84.4%，灵敏度、特异度和阳性预测值分别为88.9%、100%和100%[23]，缺点是可能存在获取组织量不足而造成漏诊，对于合并息肉或肌瘤导致不规则宫腔、萎缩性内膜以及病灶局限的患者也存在一定的缺陷。宫腔镜直视下子宫内膜活检可精确评估病灶位置、大小，精准定位取样，准确度明显高于前两者。Trojano 等[24]研究发现，宫腔镜检查诊断EC 的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为100%、99%、75%和100%。宫腔镜是否会导致肿瘤细胞播散存有争议。前瞻性队列研究表明，宫腔镜手术对EC 患者的预后没有不良影响[25]。尽管如此，为了降低因膨宫压力所致肿瘤细胞扩散风险，本共识推荐低压膨宫[26]。美国妇科腹腔镜医师协会（American Association of Gynecologic Laparoscopists，AAGL）宫腔镜膨宫介质管理实践报告认为，随着宫内压的增加，尤其超过平均动脉压时，会增加全身吸收量，将宫内压维持在≤75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）将减少通过输卵管溢出到腹膜腔的介质量[27]。

子宫内膜活检病理是确诊USC 的“金标准”。病理检查报告需要详细描述病理学特征，必要时需进行免疫组化检测。USC 常与其他高级别子宫内膜样癌混合存在，提醒要慎重对待活检报告，必要时会诊及补充免疫组化检测[28]。

推荐意见：USC 的诊断包括诊断性刮宫、子宫内膜吸取活检、宫腔镜直视下子宫内膜活检。当子宫内膜吸取活检和诊断性刮宫结果阴性而不能排除恶性病变可能时，推荐宫腔镜直视下子宫内膜活检或病灶切除，但需注意低压膨宫（≤75 mmHg）。（推荐级别：2A 类）

4.3 肿瘤标志物

目前，尚无特异敏感的肿瘤标志物可用于USC 的诊断。合并子宫外病变者，糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）有助于监测临床治疗效果。回顾性队列研究显示，Ⅰ～Ⅳ期USC患者术前中位CA125分别为12.2、19.6、22.6、177.5 U/ml，CA125 水平与腹腔积液/腹腔冲洗液细胞学阳性、大网膜受累、盆腔或主动脉旁淋巴结转移及附件受累均显著相关（P＜0.01）[29]。推荐新诊断USC 患者常规检测CA125 水平，用以辅助诊断和随访监测。

近年来，人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）被视为妇科肿瘤诊断、预后和复发监测的肿瘤标志物。Dewan 等[30]研究发现，HE4 水平与EC 的严重程度存在相关性。Yılmaz 等[31]发现HE4 水平在淋巴管受累、深部肌层浸润、淋巴管间隙受累和非子宫内膜样癌患者中显著升高（P＜0.01），HE4 诊断EC 的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为72.7%、84.4%、80.0%和78.4%。一项Meta 分析纳入12 项HE4 在EC 患者中单独评估或与CA125 比较的研究，其中包括1106 例患者和1480 名对照。HE4 的合并灵敏度为0.71（95%CI：0.56～0.82），特异度为0.87（95%CI：0.80～0.92），受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.88（95%CI：0.85～0.91），CA125的合并灵敏度、特异度和AUC 分别为0.35（95%CI：0.25～0.46）、0.83（95%CI：0.71～0.91）和0.58（95%CI：0.54～0.63）。在不考虑分期和组织学类型的情况下，血清HE4 诊断EC 的灵敏度显著高于CA125[32]。

推荐意见：USC 生物学行为与卵巢高级别浆液性癌相似，具有高度侵袭性，早期即可发生子宫外转移，治疗前后及治疗期间推荐行CA125、HE4检测，协助USC 的全面评估和动态监测。（推荐级别：2A 类）

4.4 分期

USC 分期遵循2009 年FIGO EC 手术病理分期，详见表3。

表3 2009 年FIGO EC 手术病理分期

5 治疗

5.1 手术治疗

手术是USC 的主要治疗手段，手术理念和方式同卵巢浆液性癌：早期（FIGO 分期为Ⅰ～Ⅱ期）行全面分期手术，包括全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术（pelvic lymph node dissection，PLND）+肾血管水平腹主动脉旁淋巴结清扫术+大网膜切除术，仔细检查盆腹腔浆膜面（包括膈肌、腹膜、肠壁等），对所有可疑病灶进行活检，推荐常规留取腹腔冲洗液行细胞学检查，根据手术病理有无高危因素选择辅助治疗；晚期（FIGO 分期为Ⅲ～Ⅳ期）行肿瘤细胞减灭术，肿瘤残存大小是预后的独立危险因素[29]。

具有高危因素（如侵犯深肌层、淋巴脉管浸润等）的早期USC 全面分期手术后，37.5%～50.0%的患者术后常规病理提示有子宫外转移，2%～17%伴大网膜转移，推荐常规行大网膜切除术[33]。腹腔冲洗液细胞学检查结果虽然不参与临床病理分期，但研究显示，细胞学阳性是USC 预后的独立影响因素[34]，推荐腹腔冲洗液细胞学阳性的Ⅰ期患者术后选择辅助化疗[35]。回顾性分析显示，USC 的盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移率分别为15.7%和13.3%，显著高于Ⅰ型EC，因此USC 手术应强调包含肾血管水平以下的系统性腹膜后淋巴结切除术。一项前瞻性、多中心队列研究（SENTOR）招募了3 个癌症中心的156 例患者，包含52 例（33.3%）USC 患者，所有患者均接受了前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）和PLND，前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）检出率为97.4%（95%CI：93.6%～99.3%），双侧检出率为77.6%（95%CI：70.2%～83.8%），灵敏度为96%（95%CI：81.0%～100%），假阴性率为4%（95%CI：0%～19.0%），阴性预测值为99%（95%CI：96.0%～100%）。研究结果表明，SLN 示踪技术用于检测EC盆腔淋巴结转移具有高灵敏度和高阴性预测值，Ⅰ/Ⅱ期中高危EC，也可进行淋巴结分期，SLN示踪技术是系统性淋巴结切除术的可替代方案[36-37]。

晚期USC（FIGO 分期为Ⅲ/Ⅳ期）肉眼可见病灶行完全切除的初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS），可延长患者生存时间，不建议行系统性淋巴结切除术，只需切除增大及可疑转移淋巴结[38]。新辅助化疗可降低肿瘤负荷，中间性肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）是晚期EC 患者的合理选择[39]。

LACE 试验比较了随机接受经腹子宫切除术或腹腔镜下子宫切除术的Ⅰ期EC 患者，最新公布的数据（760 例患者）表明，两组患者的复发率和OS 无显著差异[40]。另有多个研究表明，腹腔镜手术患者的手术部位感染、输血、静脉血栓栓塞发生率均较低，住院时间减少，护理成本较低，生活质量更好[41-43]。

推荐意见：早期USC 推荐同卵巢浆液性癌的全面分期手术，SLN 示踪技术是系统性淋巴结切除术的可替代方案，晚期患者推荐尽可能达到R0切除的肿瘤细胞减灭术，晚期可行先期化疗联合IDS。（推荐级别：1 类）

5.2 术后辅助治疗

USC 生物学行为与卵巢浆液性癌相似，具有早期即可发生远处转移的特点，手术后的治疗选择包括全身系统治疗（化疗、靶向治疗及免疫治疗等）及不同形式的放疗（阴道近距离放疗、盆腔外照射放疗、放化疗结合等），目前对放化疗的联合辅助治疗模式尚无一致意见。

化疗方案首选紫杉醇175 mg/m2+卡铂AUC=5，21 天为一个周期，高龄或不良反应较重的患者可适当减量（紫杉醇可减量至135 mg/m2，卡铂可减量至AUC=4），对于紫杉醇禁忌的患者，可以考虑卡铂联合多西紫杉醇。其他可选方案包括多柔比 星45～60 mg/m2+顺 铂50 mg/m2，紫 杉 醇135～175 mg/m2+顺铂50 mg/m2等[44-49]。术后放疗包括盆腔外照射放疗及阴道近距离放疗，单纯放疗尚有争议。

5.3 各期USC 的辅助治疗

5.3.1 ⅠA 期 大部分ⅠA 期USC 患者经全面分期手术后推荐铂类+紫杉醇类的辅助化疗，有浅肌层侵犯者考虑补充盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗；局限于子宫内膜且腹腔冲洗液细胞学检查阴性患者，建议术后行阴道近距离放疗或选择观察，若腹腔冲洗液细胞学检查阳性，则建议行辅助化疗+阴道近距离放疗；局限于子宫内膜且无残留病灶可选择观察，前提是需要充分的知情同意[50]。

推荐意见：病灶局限于子宫内膜，术后子宫内膜无病灶残留者充分知情同意后可观察，侵犯浅肌层推荐术后辅助放化疗，需要重视腹腔冲洗液细胞学检查阳性患者的管理。（推荐级别：1 类）

5.3.2 ⅠB～Ⅱ期 ⅠB～Ⅱ期患者复发风险明显增加，通过辅助治疗可获益。ⅠB 期USC 观察随访者复发率为25%～80%，辅助化疗联合或不联合放疗者复发率为0%～28%。Fader 等[51]回顾性分析发现Ⅰ期USC 患者术后单纯放疗对复发率无影响。而Obermair 等[52]研究发现，Ⅰ期和Ⅱ期USC 患者术后行盆腔外照射放疗的中位OS 较单纯手术组延长。Lin 等[53]对9354 例USC 患者进行Meta 分析发现，与单纯化疗组相比，无论疾病早期还是晚期联合放化疗均显著降低患者病死率，具有潜在的生存优势。因此，任何类型的辅助治疗（放疗、单独化疗或放化疗）均能改善ⅠB～Ⅱ期USC 的OS[54]，尤其推荐联合全身化疗±盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗，采用“三明治”疗法，即术后进行3 个周期的紫杉醇类+铂类化疗后补充放疗，放疗结束后再进行3 个周期化疗[39]。

推荐意见：FIGO 分期为ⅠB～Ⅱ期的USC 患者术后均推荐联合全身化疗±盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗，推荐“三明治”疗法，即术后进行2～3个周期的紫杉醇类+铂类化疗后补充放疗，放疗结束后再进行3 个周期化疗。（推荐级别：1 类）

5.3.3 Ⅲ～Ⅳ期 GOG-122 研究中，具有微小残留病灶的Ⅲ期和Ⅳ期患者被随机分配接受全腹盆腔放疗和多柔比星（60 mg/m2）+顺铂（50 mg/m2）联合治疗，研究结果表明，辅助化疗在改善FIGO 分期为Ⅲ～Ⅳ期EC（21%为USC）患者的生存率方面优于全腹放疗[49]。PORTEC-3 试验比较盆腔放疗+同步顺铂增敏化疗继以4 个周期紫杉醇+卡铂化疗与单独盆腔放疗对EC 的疗效，结果显示，联合放化疗患者的5 年OS 和PFS 均显著优于单独盆腔放疗患者。最大获益人群为Ⅲ期或USC 亚组，放化疗组患者5年生存率为71.4%，而单纯放疗组为52.8%（HR=0.48，95%CI：0.24～0.96，P=0.037），放化疗组和单纯放疗组患者的5 年无进展生存率分别为59.7%和47.9%（HR=0.42，95%CI：0.22～0.80，P=0.008）[55]。

美国国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）对FIGO 分期为ⅢC 期的USC 研究发现，术后单纯化疗组患者平均生存时间为33.6 个月，而化疗+放疗组患者平均生存时间为42.6 个月，差 异 有 统 计 学 意 义（P＜0.01）[56]。另 一 项NCDB 的回顾性分析表明，Ⅲ～Ⅳ期USC 放化疗较单独化疗更有益。在按分期和组织学分层的多变量分析中，ⅢB 期和ⅢC 期高风险组的获益最大：ⅢB 期HR=0.49（95%CI：0.28～0.85），P=0.011；ⅢC1期HR=0.65（95%CI：0.53～0.79），P＜0.01；ⅢC2 期HR=0.71（95%CI：0.58～0.88），P＜0.01[57-58]。上述研究提示，对于FIGO 分期为Ⅲ期的USC 患者，术后联合放化疗可提高生存获益；Ⅳ期USC 患者术后推荐辅助化疗，特别是已伴有远处转移，放疗无法覆盖所有转移病灶，难以通过盆腔放疗获得更多生存获益的患者。

USC 患者在联合全身化疗+盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗治疗期间，盆腔外照射放疗是否需要进行铂类药物增敏化疗，有待更深入研究。PORTEC-3 试验在放疗第1 周、第4 周进行顺铂（50 mg/m2）增敏化疗，但在GOG-122、RAINBO 伞形研究等研究中均未进行增敏化疗。

推荐意见：推荐FIGO 分期为Ⅲ期的USC 患者术后选择联合全身化疗+盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗，酌情放疗增敏，Ⅳ期患者术后接受全身化疗。（推荐级别：1 类）

5.4 靶向治疗与免疫治疗

5.4.1 抗HER2 治疗 美国食品药品管理局（FDA）已批准的EC 用药靶点有HER2。约30%的子宫浆液性癌存在HER2 过表达[59]。一项Ⅱ期临床研究比较卡铂/紫杉醇化疗联合与不联合曲妥珠单抗对HER2 过表达USC 的疗效，结果发现，与单独化疗相比，曲妥珠单抗联合卡铂/紫杉醇化疗后PFS 更获益（中位PFS：17.9 个月vs9.3 个月，P=0.013，HR=0.40）。该研究更新的生存分析表明，与单纯化疗患者相比，曲妥珠单抗联合化疗患者的OS 显著延长，中位OS 分别为29.6 个月和24.4 个月（HR=0.58，90%CI：0.34～0.99，P=0.046），FIGO 分期为Ⅲ～Ⅳ期患者获益最为显著，曲妥珠单抗联合化疗组尚未达到中位OS，而单纯化疗组为24.4 个月（HR=0.49，90%CI：0.25～0.97，P=0.041）[59]。推荐卡铂/紫杉醇/曲妥珠单抗作为HER2 阳性晚期或复发性USC 的首选方案。

5.4.2 免疫治疗 免疫治疗已获批用于复发或转移性EC 患者的治疗，目前获批的药物主要是针对程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）靶点的单克隆抗体。2017 年，FDA 批准派姆单抗（Pembrolizumab）用于不可手术或转移的错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）/微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）实体瘤的后线治疗。Marabelle等[60]的研究纳入既往治疗失败的27 种肿瘤患者233 例，其中主要为EC、胃癌、胆管癌和胰腺癌，患者每3 周接受一次派姆单抗200 mg 治疗，持续2年，或直至疾病进展、出现不可接受的不良反应或患者退出。中位随访时间13.4 个月，客观缓解率为34.3%（95%CI：28.3%～40.8%），中位PFS 为4.1 个月（95%CI：2.4～4.9 个 月），中 位OS 为23.5 个 月（95%CI：13.5 个月～未达到）。纳武利尤单抗（Nivolumab）是dMMR 复发、转移或高危EC 的可选治疗 方 案[61-62]。2021 年6 月，FDA 批 准Dostarlimabgxly 用于既往接受铂类药物化疗或化疗进展的dMMR EC 患者，客观缓解率为42.3%，中位PFS 为8.1 个月。

KEYNOTE-158 研究对来自21 个国家的晚期、治疗后进展或不耐受的1066 例患者，采用每3 周静脉注射派姆单抗200 mg 的治疗方案，总疗程≤35 个周期。其中纳入了15 例肿瘤基因突变负荷（tumor mutational burden，TMB）≥10 muts/Mb的EC 患者，客观缓解率达到46.7%[60]。2020 年，FDA 批准TMB 作为派姆单抗的泛癌种生物标志物。NCCN 指南推荐，对于复发、转移或高危的EC 患者，可考虑进行TMB 检测，用于指导派姆单抗用药。

单臂Ⅱ期临床试验KEYNOTE-146联合派姆单抗/乐伐替尼[Lenvatinib，血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1/2/3、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1/2/3、血小板衍生生长因子受体α（platele derived growth factor receptor α，PDGFRα）、ret 原癌基因（ret proto-oncogene，RET）、KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT proto-oncogene，receptor tyrosine kinase；KIT）的多激酶抑制剂]治疗包括33 例（35.1%）错配修复完整（mismatch repair proficient，pMMR）的USC 患者，在pMMR/非MSI-H 队列中，37.2%的患者客观缓解，完全缓解率为7.4%，84.0%的患者表现为肿瘤不同程度缩小。pMMR/非MSI-H 队列的中位OS 为16.4 个月。最终的主要疗效分析中，31 例USC 患者实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）评估为不同程度肿瘤缩小，其中2 例USC 患者的病灶完全消失，另有7 例USC 患者病灶缩小超过50%[61]。2019 年，FDA 批准派姆单抗联合乐伐替尼治疗既往治疗进展的pMMR/非MSI-H EC。推荐派姆单抗/乐伐替尼联合方案治疗先前治疗失败的pMMR/非MSI-H 复发USC 患者。

5.4.3 其他靶向治疗 ①双抗HER2 抑制剂：恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine，T-DM1）是以曲妥珠单抗为核心的抗体-药物耦联物（antibodydrug conjugate，ADC），已被批准用于治疗乳腺癌，并在HER2 阳性的EC 中开展了研究。在接受T-DM1 治疗的18 例EC 患者中，4 例客观缓解（客观缓解率为22%），其中2 例完全缓解[63]。SYD985（Synthon Biopharmaceuticals）是一种新型HER2 靶向ADC，由曲妥珠单抗与多卡霉素（倍癌霉素）共价结合而成[64]，它对USC 具有活性，在表达HER2的Ⅰ期试验中，13 例（39%）EC 患者中有5 例对治疗有反应[65]。②PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信号通路抑制剂：大部分USC 存在PI3K 通路相关基因的改变，PIK3CA、AKT 和MTOR 特异性抑制剂成为人们关注的焦点。AZD8055（MTORC1/2 抑制剂）、GDC-0980（Ⅰ类PI3K 和MTORC1/2 抑 制 剂）和GDC-0032（taselisib，PIK3CA 抑制剂）的临床前研究取得了良好的结果[66-67]。PIK3CA 抑制剂copanlisib（BAY80-6946）在PIK3CA突变的持续性或复发性EC 患者的Ⅱ期临床试验（NRG-GY008）中进行了评估，参加第一阶段试验的11 例患者中有6例为浆液性或混合性浆液性癌，其中5 例使用copanlisib 治疗后肿瘤体积缩小，6例总体反应好，其中包括3 例USC，中位PFS 为2.8 个月，中位OS 为15.2个月[68]。③WEE1 G2 检查点激酶（WEE1 G2 checkpoint kinase，WEE1）抑 制 剂 ：Adavosertib（AZD1775）是一种有效的、高选择性的ATP 竞争性WEE1 激酶小分子抑制剂，已在体外和患者肿瘤中证实了Adavosertib 诱导的DNA 损伤，Adavosertib 在临床前模型中能够增强DNA 损伤诱导剂的活性，还可作为放疗增敏剂，增强辐射诱导的DNA 损伤[69]。一项正在进行的Adavosertib 单药治疗研究（NCT03668340）表明，针对FBXW7突变的复发性子宫浆液性癌患者，采用Adavosertib 治疗，客观缓解率达29.4%，中位PFS 达6.1 个月[70]。

推荐意见：推荐卡铂/紫杉醇/曲妥珠单抗用于HER2 过表达的晚期或复发性USC 患者（推荐级别：2B 类）。抗血管生成药物、ADC 和PI3K/AKT/MTOR 抑制剂、WEE1 抑制剂等在持续性或复发性患者临床试验中初见成效，可酌情推荐。（推荐级别：2B 类）

5.5 复发性USC 的治疗

复发性USC 的治疗基于合并症、体力状况、对既往治疗的反应以及转移病灶的大小、位置而进行个体化选择。通过多学科团队（multiple disciplinary team，MDT）制订复发性肿瘤的多模式治疗策略，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。

5.5.1 孤立性病灶 对于仅限于阴道或盆腔的复发，二线治疗[通常采用放疗和（或）手术或全身治疗]可能是有效的。对于复发部位未接受过放疗或既往仅接受近距离放疗的患者，建议行放疗加近距离放疗或手术。对于孤立的阴道复发，放疗能获得良好的局部控制，5 年生存率为50%～70%。对于先前仅在复发部位接受近距离放疗的患者，建议手术±术中放疗。对于先前复发部位接受过外照射放疗的患者，推荐的治疗包括：①手术±术中放疗；②全身治疗±姑息性放疗。对于可切除的孤立转移灶，考虑手术切除和（或）放疗或消融治疗，也可以考虑全身治疗（2B 类）。

5.5.2 播散性病灶 对于低级别、无症状和激素受体阳性的播散性转移患者，可选择内分泌治疗，出现进展时进行全身治疗。有症状、高级别或大体积的转移灶可选择全身治疗±姑息性放疗。对于持续进展的播散性转移患者，建议进行支持治疗或参加临床试验。

卡铂联合紫杉醇是治疗晚期、转移性或复发性USC 的首选化疗方案。其他常用方案或药物包括：多西他赛联合卡铂、多柔比星联合顺铂、卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗、脂质体多柔比星、白蛋白结合型紫杉醇、拓朴替康等。对于一线含铂药物治疗失败后的患者，目前尚未有高级别的证据确定有效的二线标准治疗方案。

内分泌治疗常用于有生育需求的复发患者。ER/PR 阳性的患者获益更大，但ER 表达状态并不是内分泌治疗的决定性标志物，ER 阴性患者同样可受益[71]。内分泌治疗首选大剂量孕激素，最常用的是醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）250～500 mg/d 和醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）160～320 mg/d，每天2～3 次。也可选用或联合应用促性腺激素释放激素激动剂和芳香化酶抑制剂。转移性肿瘤进展过程中ER 和PR的表达会发生变化，原发灶ER 和PR 状态不能反映复发病灶或转移灶的实时状态，因此对于复发或转移USC 推荐进行活检，进一步确认ER 和PR表达情况[72-73]。

推荐所有患者在初始治疗时即完善分子分型和（或）基因检测，若未能完成的复发患者，应尽可能行复发病灶的取样或切除，也可对初始手术切除的原肿瘤组织标本完善检测及分型，以便指导后续的靶向治疗和免疫治疗。

复发性/转移性USC 可考虑进行HER2 过表达检测，检测方式可采用免疫组化法、荧光原位杂交（fluorescence situ hybridization，FISH）检测、高通量测序技术等，HER2 阳性患者可考虑曲妥珠单抗靶向治疗。由于绝大多数USC 为p53突变和pMMR/微卫星稳定型，抗PD-1 单药治疗通常无效。建议派姆单抗/乐伐替尼的联合治疗用于微卫星稳定的EC（包括USC）[74]。复发性/转移性USC 也可考虑TMB、MSI、神经营养受体酪氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）融合基因检测，推荐采用高通量测序技术进行检测，可同时检测PIK3CA、KRAS、FGFR2重 排 或 融 合，AKT1、FBXW7、PTEN等基因突变和ERBB2基因扩增等靶点，寻求跨癌种用药适应证及泛癌种临床试验入组机会。

推荐意见：推荐复发性USC 完善分子分型或基因检测后予MDT 模式制订诊疗策略（推荐级别：2B 类）。推荐复发性/进展性USC 选择包括化疗和（或）靶向药物和（或）免疫治疗等全身治疗，并鼓励积极参与临床试验（推荐级别：2A 类）。

6 随访

随访的主要目的是早期发现复发或疾病进展。大多数复发发生在主要治疗结束后的两三年内，建议治疗结束后前3 年每3～6 个月进行一次胸部/腹部/盆腔的CT 或MRI 影像学检查，接下来的2年每6～12 个月进行一次影像学检查。根据症状或体格检查发现疑似复发或转移，建议进行腹部/盆腔CT 和（或）胸部CT。对可能适合手术或局部治疗的患者进行PET-CT 评估[75]。肿瘤标志物CA125、HE4 在预测肿瘤复发方面也有一定的有效性[76]。随访期间，注意患者健康教育、心理辅导和生活方式调整。

7 小结

本共识旨在为USC 的临床诊疗提出指导性建议，在具体实施过程中需要根据患者的自身情况、不同地区的医疗卫生水平以及资源制订合适的诊治方案，本共识不排除其他干预措施的合理性。

执笔专家：贺红英（广西医科大学附属柳铁中心医院，广西壮族自治区卫生健康委员会重点培育实验室，柳州市医学分子诊断重点实验室）；方双（广西医科大学第四附属医院）；袁航（山东省妇幼保健院）；范江涛（广西医科大学第一附属医院）；王玉东（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）；王建东（首都医科大学附属北京妇产医院）；张师前（山东大学齐鲁医院）；孙阳（福建省肿瘤医院）；王莉（河南省肿瘤医院）；蔡红兵（武汉大学中南医院）

讨论专家（按姓氏汉语拼音排序）：蔡红兵（武汉大学中南医院）；陈坤（广西医科大学附属柳铁中心医院）；崔满华（吉林大学第二医院）；范江涛（广西医科大学第一附属医院）；方双（广西医科大学第四附属医院）；郭玉琪（河南省人民医院）；贺红英（广西医科大学附属柳铁中心医院，广西壮族自治区卫生健康委员会重点培育实验室，柳州市医学分子诊断重点实验室）；李长忠（北京大学深圳医院）；李玉宏（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）；娄阁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）；陆琦（复旦大学附属金山医院）；孟亚丽（河北医科大学第一附属医院）；孙蓬明（福建省妇幼保健院）；孙阳（福建省肿瘤医院）；王冬（重庆大学附属肿瘤医院）；王建东（首都医科大学附属北京妇产医院）；王莉（河南省肿瘤医院）；王平（四川大学华西第二医院）；王武亮（郑州大学第二附属医院）；王延洲（陆军军医大学第一附属医院）；王玉东（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）；吴强（江苏省肿瘤医院）；谢咏（中山大学附属佛山市第一人民医院）；杨英捷（贵州省肿瘤医院）；于浩（山东第一医科大学附属肿瘤医院）；于云海（山东大学第二医院）；袁航（山东省妇幼保健院）；张师前（山东大学齐鲁医院）；张颐（中国医科大学附属第一医院）；张颖（首都医科大学附属北京妇产医院）

学术秘书：方双（广西医科大学第四附属医院）；袁航（山东省妇幼保健院）