α-烯基取代氨基酸酯的合成研究

张亚凤，李鹏飞，刘 婷，黎樱子，刘一豪，唐 石

（吉首大学化学化工学院，湖南 吉首 416000）

氨基酸及其衍生物是一类具有重要的药理功能和生理活性的生命分子，广泛存在于自然界中，在医药、农药、食品等领域都有广泛的应用，具有较高的合成研究价值[1]。氨基酸及其衍生物的合成研究也较为成熟，合成方法多样[2-5]。碳碳双键的存在，可以在原有的结构上有针对性地引入其它活性基团[6-8]。如对双键进行硅氢加成，可引入含硅基团，硅烷化的氨基酸可用于制造不易代谢的非传统生物基质[9]。因此，建立一条高效、简便、在氨基酸骨架上引入碳-碳双键的线路，从而方便地通过亲电或自由基插烯反应，实现对氨基酸分子骨架的修饰，具有非常重要的意义。笔者以商业可得的蛋氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，通过6步反应，顺利合成了2-(二苄基氨基)丁-2-烯酸甲酯。该路线的原料易得，操作简单。

1 仪器和试剂

仪器：ZF-1型三角紫外分析仪；RE-52AA型旋转蒸发仪；集热式恒温搅拌器； AVANCE 400 MHz型核磁共振波谱仪（NMR）。

试剂：甲醇（经进一步干燥除水处理）、蛋氨酸甲酯盐酸盐、乙醚、二氯亚砜、苯甲醛、三乙胺、硼氢化钠、均三甲苯、高碘酸钠、溴化苄、乙腈、碘化钠等。

2 合成路线

图1 合成路线Fig.1 synthetic route

3 实验过程

3.1 中间产物2的制备

在干燥、干净的250mL圆底烧瓶中加入一颗适当大小的磁子，称取5g（25mmol）蛋氨酸甲酯盐酸盐，与17.2g（125mmol）碳酸氢钠一起加入圆底烧瓶中，再加入 38mL的 H2O和 38mL的 Et2O，剧烈搅拌，冷却至0℃，滴加4mL（27.5mmol）氯甲酸苄酯。在室温下继续搅拌3h后，经TLC板检测，反应完成。用乙醚萃取水层3次，合并有机相，干燥、过滤、减压浓缩。粗反应混合物用柱层析提纯，得到中间产物2，为无色油状液体，产率99%。1H NMR(500MHz，CDCl3) ：δ 7.41~7.32(m，5H)，5.49~5.42(m，1H)，5.14(s，2H)，4.53(td， J=7.9，5.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.55(dd，J=8.1，6.1Hz，2H)，2.19(q，J=6.7Hz，1H)，2.11(s，3H)，1.99(dd，J=14.4，7.2Hz，1H)。

3.2 中间产物3的制备

在干净的250mL圆底烧瓶中加入一颗适当大小的磁子，将溶有7.3g（24.5mmol）中间产物2的66mL甲醇溶液加入圆底烧瓶中，用冰水浴冷却至0℃。将溶有6.3g（27mmol）高碘酸钠的88mL水溶液加入恒压滴液漏斗中，于1h内逐滴添加到圆底烧瓶中，有白色固体生成。撤掉冰浴，在室温下搅拌12h。悬浮液进行过滤，滤液先经旋转蒸发仪旋干甲醇，再用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩滤液，得到中间产物3，为无色油状液体，产率 99%。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.40~7.32(m，5H)，5.79(dd， J=33.0，8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.51(dtd，J=12.8，8.1，4.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.84~2.67(m，2H)，2.57(d， J=3.8Hz，3H)，2.40(dq，J=14.1，6.3Hz，1H)，2.16(dtd，J=19.0，10.5，9.1，6.1Hz，1H)。

3.3 中间产物4的制备

将上一步制得的中间产物3转移至一个干净、干燥的100mL圆底烧瓶中，加入一颗合适大小的磁子和30 mL均三甲苯。将混合物搅拌并加热至170℃，回流4h。将冷却至室温的反应混合物加入铺有5cm硅胶的过滤柱，抽滤，用100 mL正己烷洗脱。分离溶剂，再调大洗脱液的极性，得到中间产物 4，为无色油状物，产率 68%。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.43~7.28(m，5H)，5.93(ddd，J=16.2，10.2，5.5Hz，1H)，5.54(d，J=7.9Hz， 1H)，5.39(dd，J=17.1，1.8Hz，1H)，5.30(dd，J=10.4，1.8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.97(t，J=7.0Hz，1H)，3.79(s， 3H)。

3.4 中间产物5的制备

取一个100mL的圆底烧瓶，加入2.49g（10mmol）中间产物4的乙腈溶液（10mL），再向烧瓶中添加2.25g （15mmol）的NaI，搅拌2min。在搅拌的悬浊液中添加1.63g（15 mmol）三甲基氯硅烷，继续搅拌2h。反应完成后，用硫代硫酸钠淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。将脱去Cbz保护基团的粗产物转移至100mL圆底烧瓶中，再依次加入除水甲醇（12 mL）和1 mL（10 mmol）苯甲醛，于室温反应4h后，在冰水浴中，分3批加入418mg（11 mmol）硼氢化钠。撤去冰浴，于室温反应2h，通过TLC板检测到反应结束，用水淬灭反应，旋干甲醇，用乙酸乙酯萃取（10mL×3）。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，将粗产品过层析柱分离纯化，得到中间产物5，为白色固体，两步总产率为70%。1H NMR(500MHz，CDCl3)： δ 7.47~7.25(m，5H)，6.78(q，J=7.2Hz，1H)，5.18(s，0H)，3.78(s，2H)，1.84(d，J=7.2Hz，3H)，1.75(s，1H)。

3.5 目标产物6的制备

在100 mL圆底烧瓶中依次加入1.43g（5 mmol）中 间 产 物 5、1.38g（10 mmol）K2CO3、0.18g（0.5 mmol）四丁基碘化铵、10mL乙腈，搅拌，逐滴加入1.2mL（10 mmol）溴化苄，于50℃过夜。经TLC板检测到反应结束，过滤除去固体，旋干滤液得到粗产物，再采用柱层析法进行分离纯化，得到目标产物6，为黄色油状液体，产率75%。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.42~7.23 (m，10H)，6.95(dq，J=51.0，7.1Hz，1H)，5.22(d，J=53.5Hz，2H)，3.70(d，J=56.5Hz，3H)，1.68(s，1H)，1.40(dd，J=46.8，7.1Hz，3H)。

图2 2-(二苄基氨基)丁-2-烯酸甲酯的核磁氢谱图Fig.2 1H NMR spectra of Methyl 2-(dibenzylamino) butyl-2-enoate

4 结果与讨论

为优化反应条件，节约试剂，提高产率，笔者对中间体4、5及目标产物6的制备分别进行了反应条件的优化。

4.1 中间产物4的制备条件优化

探索了温度对反应的影响（表1）。以邻二氯苯为溶剂，反应时间为4h，当温度从150℃升至170℃，产率由20%增加至47%；温度继续升至180℃，反应产率略微降低，可能是由于温度过高，生成的部分产物被分解。在溶剂的筛选过程中发现，邻二氯苯和1,2,4-三甲基苯的效果没有均三甲苯好（产率可达到68%）。当反应时间由3h延长至4h，反应产率明显提高，但继续延长时间至5h，产率为69%，未有明显提高。因此，制备中间产物4的最优条件为：以均三甲苯为溶剂，在170℃下反应4h。

表1 中间产物4的制备条件优化Table 1 Optimization of preparation conditions of Intermediate 4

4.2 中间产物5的制备条件优化

在确定中间产物5的最优制备条件时，主要探究了脱Cbz保护基团的条件对中间产物5的制备产率的影响。首先考察了反应底物的物质的量之比的影响。以乙腈为溶剂，于室温下反应1h，中间产物5的产率为24%。随着碘化钠与三甲基氯硅烷的投入比例增加，产率有明显提高，当中间产物4、碘化钠、三甲基氯硅烷的物质的量之比为1∶1.5∶1.5时，得到56%的产率，再提高碘化钠与三甲基氯硅烷的量，产率没有明显提升，说明增加碘化钠与三甲基氯硅烷的量，对反应没有意义。将溶剂换成四氢呋喃、1,4-二氧六环或者DMA（N,N-二甲基乙酰胺）时，反应效果都不如乙腈。接着考察了反应时间的影响。当反应时间为2h时产率可达到70%；延长反应至3h，产率未有明显提高，为72%。因此脱Cbz保护基团时的最优条件为：中间产物4、碘化钠、三甲基氯硅烷的物质的量之比为1∶1.5∶1.5，以乙腈为溶剂，在室温下反应2h。

表2 脱Cbz保护基团的条件优化Table 2 Optimization of conditions for removing Cbz protective groups

4.3 目标产物6的制备条件优化

以四丁基碘化铵为催化剂，碳酸钾为碱，DMA为溶剂，在40℃下反应过夜，目标产物6的产率为30%。以DMF（N,N-二甲基甲酰胺）为溶剂，目标产物6的产率为27%。以乙腈为溶剂，可以明显提高产率，达到36%，故乙腈为反应最佳溶剂。再以乙腈为溶剂，探索了最佳反应温度。反应温度为30℃时，几乎得不到目标产物；升高温度至50℃时，产率达到最高75%；再将温度升至60℃，对产率没有明显的提高作用。因此，目标产物6的最佳制备条件为：以四丁基碘化铵为催化剂，碳酸钾为碱，DMA为溶剂，于50℃反应过夜。

表3 目标产物6的制备条件优化Table 3 Optimization of preparation conditions of target product 6

5 结论

本文建立了一种简便、高效的α-烯基取代氨基酸酯的合成方法。以商业化的蛋氨酸甲酯盐酸盐为原料，经过6步反应，得到2-(二苄基氨基)丁-2-烯酸甲酯。采用1H NMR对每步产物进行了表征，测试结果表明，所得产物的结构正确。此方法为合成含α-烯基取代氨基酸酯结构单元的药物中间体提供了一种简便途径，具有较大的应用价值与广阔的发展前景。