18F-FDG PET/CT 纹理分析在肺癌与肺结核的高代谢孤立性肺结节鉴别诊断中的增益价值

高玉杰 周妮娜 李雨 奇 张伟 张鹏博 罗晓 燕

1 内蒙古赤峰市医院核医学科，赤峰 024000；2 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科，北京 100089

目前，肺癌仍是全球癌症患者的主要病死原因之一，统计结果显示，2018 年全球新增肺癌患者2 093 000 例，占全球癌症患者总例数的12.22%[1]。其中，80%以上的肺癌都是非小细胞肺癌，早期非小细胞肺癌通常以孤立性肺结节（solitary pulmonary nodules，SPN）的形式发生，缺少临床症状[2]。

肺结核是由结核分支杆菌引起的一种常见的肉芽肿性炎症，在许多发展中国家由于卫生条件相对较差而得以流行，是继获得性免疫缺陷综合征之后由感染导致病死的第2 大原因[3]。2019 年，全球感染肺结核的患者约有1000 万例，其中约130 万例死于该病[4]。肺结核在18F-FDG PET/CT 上亦可以表现为类似肺癌的高代谢SPN。

纹理分析是计算机辅助诊断的一个分支[5]，其采用计算机图像分析技术对人眼无法识别的每个像素的空间分布和信号强度特点进行描述，通过特定的纹理参数量化评估相似病灶组织结构的异质性，从而对病灶进行鉴别诊断。本研究探讨MaZda 纹理分析软件对18F-FDG PET/CT 图像中的高代谢SPN鉴别诊断的增益价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017 年1 月至2020 年6 月在内蒙古赤峰市医院（39 例）和北京大学肿瘤医院（69 例）行18F-FDG PET/CT 检查且符合入组条件的108 例患者的资料，其中男性68 例、女性40 例，年龄35～72 岁，中位年龄50 岁。包括肺结核患者45 例（肺结核组）；肺癌患者63 例（肺癌组），其中腺癌55 例、鳞癌6 例、类癌1 例、肉瘤样癌1 例。

所有患者均于检查前签署了知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）符合SPN 定义[6]，结节长径为1～3 cm，实性，结节周围无卫星病灶、肺不张、胸腔积液或肺门淋巴结肿大等伴随病变；（2）在PET 图像上，结节表现为高代谢，且SUVmax≥2.5；（3）手术或穿刺活检组织病理学检查结果证实为肺癌或肺结核。

排除标准：（1）结节为小结节或肿块，长径<1 cm 或>3 cm；（2）结节为磨玻璃或亚实性结节；（3）结节伴卫星病灶、肺不张、胸腔积液或肺门淋巴结肿大；（4）在PET 图像上，结节表现为非高代谢，且SUVmax<2.5；（5）未经组织病理学检查结果证实或组织病理学检查结果诊断不明确。

1.3 检查方法

所有患者检查前均空腹4～6 h 以上，空腹血糖水平<11.1 mmol/L。根据患者体重按3.0～3.7 MBq/kg静脉注射18F-FDG，18F-FDG 由日本住友 HM-10HC+医用回旋加速器及住友多功能合成模块生产，pH 值为7.0～7.5，放射化学纯度>99%。患者安静休息50～60 min，休息期间饮水1 000～1 500 ml 充盈胃肠道，检查前排空小便。所有患者的检查均采用德国西门子公司Biograph mCT-64 PET/CT 扫描仪。扫描期间患者取仰卧位，双上肢上举，扫描范围自颅顶至股骨中段。CT 为64 层螺旋CT，采集参数：管电压120 kV、管电流100 mA、层厚3 mm、螺距0.8。PET 采集参数：采用三维模式采集，采集时间为1.5 min/床位，共采集8～9 床位。采用飞行时间技术配合高清迭代重建，迭代次数3，子集数21，PET 数据行CT 衰减校正后输出PET 影像。

1.4 主观定性诊断

由2 名具有5 年以上工作经验的核医学科医师应用北京麦迪克斯科技有限公司的诊断软件MEMRS 医学图像传输系统v8.0.11 并采用盲法判断上述PET/CT 图像中病灶的良恶性，诊断结果不一致时，协商达成一致。之后与组织病理学检查结果对照计算诊断的错判率、灵敏度和特异度。

定性诊断标准：因本研究选取的都是高代谢SPN，所以不以SUVmax≥2.5 作为诊断良恶性的依据，而以CT 形态学表现为主要诊断指标，以PET 代谢是否均匀为次要诊断指标进行综合判断。恶性征象：分叶征、短毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、支气管血管集束征、代谢均匀。良性征象：缺乏分叶、边界清晰、边缘光滑、粗钙化、粗长索条、胸膜黏连、代谢不均。

1.5 纹理分析

将所有患者的CT 及PET 图像以DICOM 格式导出至电脑，采用开源纹理分析软件MaZda（V4.6）（http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda）分别对病灶CT 和PET 图像进行纹理分析。选择SPN 横断面最大层面图像及相邻上下两层图像，手动勾画ROI，分别采用Fisher 系数、分类错误概率（classification error probability，POE）+平均相关系数（average correlation coefficients，ACC）、交互信息（mutual information，MI）以及三者的联合方法（Fisher+POE+ACC+MI，FPM）筛选具有鉴别意义的纹理特征。纹理特征包括灰度直方图、绝对梯度、游程矩阵、共生矩阵、自回归模型及小波变换等6类特征，共有298 种纹理特征参数。

1.6 统计学方法

应用MaZda 自带的B11 软件对上述筛选的纹理特征进行原始数据、主成分、线性分类和非线性分类的分析，对SPN 的良恶性进行鉴别，以错判率评价其诊断效能。应用SPSS 20.0 软件统计分析数据，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间的比较采用独立样本t检验（方差齐）；计数资料以率或构成比表示，组间的比较采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。对SUVmax和MaZda 分析所得的纹理参数行ROC 曲线分析。

2 结果

2.1 一般资料

由表1 可知，肺癌与肺结核患者在性别及SPN 长径间的差异均无统计学意义（均P>0.05）；年龄的差异有统计学意义（P<0.05）；肺癌组患者SPN 的平均SUVmax高于肺结核组，且差异有统计学意义（P<0.05）。

表1 肺癌与肺结核患者一般临床资料的对比Table 1 Comparison of basic information between lung cancer patients and tuberculosis patients

2.2 主观定性诊断

主观定性诊断高代谢SPN 为肺癌或肺结核的错判率为26.9%（29/108）、灵敏度为93.7%（59/63）、特异度为35.9%（14/39）。以SUVmax作为鉴别诊断依据，ROC AUC 为0.790（95%CI：0.674～0.906）（图1），当SUVmax临界值为5.3 时，灵敏度为82.9%、特异度为64.0%、错判率为25.0%（27/108）。

图1 最大标准化摄取值作为鉴别诊断肺癌与肺结核结节变量的受试者工作特征曲线Figure 1 Receiver operating characteristic curve when maximum standardized uptake value was used as a variable for the differential diagnosis of lung cancer and pulmonary tuberculosis nodules

2.3 SPN 纹理分析

SPN 纹理分析结果显示，对于CT 和PET 图像，FPM 纹理特征筛选联合非线性分类分析诊断的错判率均最低，分别为8.33%和1.85%（表2），比主观定性诊断和基于SUVmax的ROC 曲线分析诊断的错判率均小，且差异均有统计学意义（χ2=10.800、27.457，均P<0.05）。与CT 纹理分析结果相比，PET 纹理分析鉴别肺癌与肺结核的错判率更低，且差异有统计学意义（χ2=4.694，P<0.05）；然而，当主观定性诊断与基于SUVmax的ROC 曲线分析结果比较时，错判率的差异无统计学意义（χ2=0.096，P>0.05）。图2 为1 例右肺上叶腺癌患者的CT、PET 图像手动勾画SPN ROI 的前后对比图。

图2 右肺上叶腺癌患者（男性，54 岁）的CT、PET 图像手动勾画SPN 感兴趣区的前后对比图 A 为SPN 最大层面CT 图像；B 为勾画感兴趣区后的SPN 最大层面CT 图像；C 为SPN 最大层面PET 图像；D 为勾画感兴趣区后的SPN 最大层面PET 图像。CT 为计算机体层摄影术；PET 为正电子发射断层显像术；SPN 为孤立性肺结节Figure 2 Comparison of the solitary pulmonary nodules' region of interest before and after manual delineation of CT and PET images in a patient (male, 54 years old) with adenocarcinoma of the right upper lobe

表2 各种纹理特征筛选方法联合分类分析方法诊断肺结核与肺癌高代谢孤立性肺结节错判率的对比（%）Table 2 Comparison of the misclassified rates during various texture feature selection combined with feature classified analysis methods in identifying pulmonary tuberculosis and lung cancer hypermetabolic solitary pulmonary nodules (%)

对FPM 筛选出的PET 图像的30 个纹理特征参数分别行ROC 曲线分析，由图3 可见，灰度游程矩阵中的垂直方向长行程补偿、灰度游程矩阵中的135°方向长行程补偿和灰度共生矩阵中的逆差距纹理特征最具鉴别诊断价值，相应AUC 分别为0.901（95%CI：0.820～0.983）、0.890（95%CI：0.803～0.977）和0.890（95%CI：0.804～0.976）。

图3 正电子发射断层显像图前3 位最具鉴别诊断价值的孤立性肺结节纹理特征的受试者工作特征曲线Figure 3 Receiver operating characteristic curves of the first three solitary pulmonary nodules texture features of positionemission tomography images that are most valuable for differential diagnosis

3 讨论

SPN 包括良恶性肿瘤、感染性病变和非感染性病变等。不同原因导致的SPN 在治疗方法和预后上有着明显不同[7]。在影像学诊断中，SPN 的良恶性鉴别一直是困扰影像科医师的难题，CT 医师通过分析恶性征象（分叶征、短毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征）和良性征象（边缘光滑、粗钙化、卫星病灶）以及结合临床症状和化验检查结果等对SPN 进行鉴别诊断，但准确率不高。18F-FDG PET/CT 的出现使SPN 的科学研究从普通的形态学向功能与形态相结合的方向发展，18F-FDG 是放射性核素标记的葡萄糖结构类似物，增殖活跃的肿瘤细胞能摄取更多的18F-FDG 并使其磷酸化而滞留于细胞内。大多数恶性肿瘤的SUV 相对较高，因此18F-FDG PCT/CT 对肺部恶性病变具有一定的诊断价值[8-9]，以 SUVmax≥2.5 作为鉴别肺结节良、恶性的临界值具有较高的可信度[10]。Jeong 等[6]发现，18F-FDG PET/CT 诊断SPN 的准确率比单纯的CT 或PET 高很多，其灵敏度和特异度分别为88%和77%。

肺结核在影像学上的表现具有多样性，当其表现为SPN 时，CT 图上缺乏钙化灶、树芽征、卫星病灶等典型征象；PET 图像上因肉芽肿的存在也表现为类似于肺癌结节的高代谢病灶，加之影像医师普遍存在“宁左勿右”的诊断心理，因此极易将其误诊为肺癌。然而，二者在治疗上却有很大差异，恶性肺结节需要尽早手术切除，这样不仅可以大大提高临床治疗效果，还能明显提高患者的生活质量，延长其寿命；肺结核结节仅需要随诊观察或行规范的抗结核治疗即可，预后较好。所以，对肺癌和肺结核进行鉴别诊断意义重大。Niyonkuru 等[11]在结核病流行地区对表现为SPN 的肺癌和肺结核患者的研究结果显示，无论是根据SUVmax还是结节的大小都不能提供鉴别二者的有价值的信息，18F-FDG PET/CT 诊断肺癌的灵敏度高、特异度低，且具有较高的假阳性率，这与本研究中2 名医师的主观判断和基于SUVmax的ROC 曲线分析所得的结果一致。

影像组学指的是用计算机从影像图像中提取数据，使用机器学习算法，定量分析与疾病发病机制相关的非视觉图像特征。这些特征大致可分为4 类：强度特征、结构特征、小波特征、纹理特征。一般流程包括图像获取及重建、病灶分割、特征提取和选择以及模型构建[12]。

强度特征是从直方图分布强度中得出的，在图像直方图中像素强度的范围和对应的像素频率被展现，反映肿瘤区域的全局特征，统计数据包括平均值、中位数、标准差、峰度、偏度、能量、熵、均匀性和方差。结构特征是最基本的，其基于形状、体积和微分测量等特征描述肿瘤，如表面积和体积比，越大的表面积体积比表示肿瘤表面越不光滑，说明具有更大的恶性潜能[13]。因此，可以使用形状特征区分恶性和良性肺结节。然而，体积参数在预测治疗反应上比传统方法更好[14-15]。小波特征连同傅立叶特征能识别不同空间频率的图像，加博尔小波通常用于肺结节的检测，并通过捕获肺结节与周围结构的空间频率差异进行整体响应而工作[16]。

纹理特征可定量反映给定区域内不同强度像素之间空间关系的特点和相互作用的强度[17]。其通过对一个3×3 的像素矩阵赋予局部二进制模式，依据中心像素与周围相邻的8 个像素的强度关系，每个矩阵的中心像素获得一个值。基于这个概念获得了许多纹理特点，比如：邻域灰度差矩阵、游程矩阵、共生矩阵等。

纹理分析利用图像像素的灰度值变化规律及其分布模式反映肉眼不可见的微观异质性，定量显示图像像素的细微变化，不受主观分析和专业水平以及传统医学影像固有限制的影响，可用于各种图像的分析，不同的分析软件能够分析的纹理特征有一些差别。MaZda 软件于1996 年由波兰罗兹技术大学电子学院开发，是一款持续改进和更新的、具有代表性的纹理分析软件，其进行纹理分析的方法包括灰度直方图、绝对梯度、灰度共生矩阵、游程矩阵、小波变换和自回归模型[18]。这些方法可以得到300 余种纹理特征，本研究也进行了上述6 种方法的纹理特征分析，得到了298 种纹理特征。最初，MaZda 纹理分析的目标是分析MRI 图像纹理，然而，其在分析其他类型的纹理图像时（包括X 射线和相机图像方面）也显示出了有效性，目前已将其应用于骨、乳腺、肌肉及肝癌等多种疾病的研究[19-22]。用纹理分析对CT 图像中的肺结节进行良恶性鉴别时，能提供很多有用的参考信息，鄂林宁等[23]认为，熵、相关性及对比度等纹理特征联合鉴别炎症结节与癌结节的AUC 达0.931。尽管如此，纹理分析用于18F-FDG PET/CT 上的研究仍然很少，本研究选取在PET/CT 上最易误诊的肺结核结节与肺癌结节作鉴别研究，结果显示，无论是CT 图像还是PET 图像，纹理分析的错判率均较主观定性诊断更低，也较单独应用SUVmax具有更强的鉴别诊断能力（AUC 更大），纹理分析能够为SPN 的鉴别诊断提供有价值的辅助信息；另外PET 图像纹理分析较CT 图像的错判率更低，达1.85%（2/108），分析其原因，一方面是由于大多数肺癌结节较肺结核结节具有更大的SUV，另一方面可能是由于肺结核结节内部成分较复杂，由干酪性坏死、微钙化及肉芽肿等代谢不均一的物质组成，而纹理分析更能反映人眼所不能识别的内部代谢上的细微差别。与此相反，肺癌结节内部组成成分较单一，代谢为均匀性高代谢。这也进一步解释了属于二阶统计学特征并反映肿瘤局部特征的灰度共生矩阵，本研究中逆差距最具鉴别诊断价值。同理，属于高阶统计学特征且能反映肿瘤内部相邻区域细微代谢差异的灰度游程矩阵，本研究结果显示，垂直方向和135°方向的长行程补偿在二者的鉴别诊断上更具增益价值。

本研究的不足之处：样本量较小，尚不能完成后续影像组学机器学习及交叉验证的研究工作，进一步研究需要多中心大样本的数据支持。本研究仅对临床易误诊的2 类高代谢SPN（SUVmax≥2.5）作鉴别研究，存在选择性偏倚的可能。勾画SPN 轮廓受主观因素影响，并且仅勾画了最大层面及相邻上下两层的图像，后续研究一方面应探索SPN 自动分割，另一方面应纳入SPN 整体。

综上所述，MaZda 纹理分析对于鉴别高代谢的SPN 良恶性有增益价值，可以提高其诊断的准确率。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 高玉杰负责纹理分析、论文的撰写；周妮娜负责数据的统计分析；李雨奇、张伟负责孤立性肺结节良恶性的主观诊断；张鹏博负责病例的收集与整理；罗晓燕负责研究方案的设计、论文撰写的指导