基于层次聚类与复杂症状网络的广泛性焦虑障碍之上热下寒证的症状关系

冯正田 郑思思 李 雪 朱 虹 尹冬青 宁艳哲 贾竑晓*

(1.首都医科大学附属北京安定医院 国家精神心理疾病临床医学研究中心 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京 100088；2.人脑保护高精尖创新中心 首都医科大学，北京 100069)

广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)是以恐惧、担心为核心症状的临床常见的精神疾病。流行病学调查显示其终生患病率为5.1%～11.9%[1-2]，女性发病率显著高于男性[1,3],GAD也是老年性焦虑障碍中最常见的类型[4]。其病程长、易反复、多伴随多种慢性躯体症状，对患者身心造成了严重的损害[5-6]，增加了患者家庭及社会的医疗负担[7-8]。

上热下寒证是指人体上部发热和下部寒凉并存的一类寒热、虚实错杂的复杂病证[9]。目前GAD的中医证候研究有关上热下寒证的报道不多[10]，且已有的关于精神情志疾病中的上热下寒证的病因病机与疾病特点的研究结果也与一般内科疾病中的上热下寒证有着明显的不同[11-14]。而本课题组在临床工作中发现有很多GAD患者会呈现出明显的上热下寒的症状，并且因为对疾病的认识不足，临床上此类患者择方用药相对棘手，此类疾病对于患者的身心损伤也相对更重。本研究旨在通过中医证候调查，探究GAD之上热下寒证的症状分布特点；利用层次聚类法分析GAD上热下寒证的病位、病性证素；通过组建GAD上热下寒证核心症状间的复杂症状网络，分析寻找患者上热与下寒的症状间的逻辑关系。联合层次聚类与复杂网络分析两种分析方法，总结探究GAD之上热下寒证的核心病机。务求更加全面的认识GAD上热下寒证，为中医治疗GAD中的上热下寒证患者提供更为精准的辨证思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究对象为2020年5月至2022年1月在首都医科大学附属北京安定医院门诊就诊患者。本研究经首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会审批，伦理审批号：201772FS-2。所有患者均自愿签署知情同意书。筛选符合GAD诊断且自愿接受问卷调查的患者168例。患者年龄14～70岁，其中男性47人(28%)，女性121人(72%)。

(1)诊断标准：符合《精神障碍诊断与统计手册》第五版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition, DSM-5)[15]关于GAD的诊断。

(2)纳入标准：全部符合以下2项者：①年龄14～70岁，性别不限；②符合诊断标准且能够配合完成一般资料收集、精神症状检查、中医四诊检查者。

(3)排除标准：符合以下1条即可排除：①既往或现患慢性严重躯体疾病者；②生命体征不平稳；③严重失语、失认，无法沟通者；④既往或现患器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致；⑤抑郁症共病焦虑患者，即汉密尔顿抑郁量表-24项(Hamilton Depression Scale-24，HAMD-24)总分≥20 分者；⑥合并其他类型精神障碍，如强迫症、躁狂发作、精神分裂症等。

1.2 调查内容及方法

根据既往描述GAD和上热下寒证的临床症状的中医文献调查结果[16-17]及西医精神病学临床症状评价要求，参考第二版《中医诊断学》[18]教材而制定出广泛性焦虑障碍中医证候调查表。调查表主要包括三部分：①患者一般资料收集表，包括姓名、性别、年龄、既往史等；②西医精神症状评估量表，包括汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)、HAMD-24；③中医症状检查表(其中包含192条中医四诊信息)。

由2名副主任医师及以上的研究人员对被试者进行入组筛选，再由1名受过专业训练的研究人员采集入选对象一般资料(年龄、性别等)，临床信息(疾病病程、发病次数等)，并进行西医精神症状量表评估和中医四诊信息采集。

1.3 中医四诊信息条目评分及上热下寒证、证候要素评定标准及分组

四诊信息各条目评分标准：①每一条目分无、轻、中、重四个等级，按0,1,2,3/0,2,4,6计算；②研究员直接观察到或患者自主诉说的条目按2,4,6分计算，研究员询问获得的条目按1,2,3分计算，舌脉信息另计；③轻、中、重三个等级划分标准按量表说明执行。上热下寒证的评定标准：参考第二版《中医诊断学》[19]教材中的上热下寒证的证候特点，及既往文献[17]中对上热下寒证症状的报道，由两名具有中西医结合精神病学背景的副主任及以上职称医师根据收集的中医四诊信息各条目评分资料进行判定。证候要素评定标准：参考第二版《中医诊断学》[20]教材中的证候要素标准，由两名具有中西医结合精神病学背景的副主任及以上职称医师对层次聚类的结果进行判定，判断广泛性焦虑障碍上热下寒证患者的中医证素。

对本研究纳入的168例广泛性焦虑障碍患者，由专家根据中医四诊信息条目评分结果将患者判定分为上热下寒证和非上热下寒证两组。其中上热下寒证组100人(59.5%)，非上热下寒证组68人(40.5%)。

1.4 西医精神症状评定标准

西医精神症状判定标准：由一名经过专业培训的研究员根据HAMA、HAMD-24对患者的焦虑症状及抑郁症状进行评定。其中HAMA总分为判定患者整体焦虑症状的程度。根据HAMA焦虑因子再分为精神焦虑(HAMA量表条目1～6、14项)与躯体焦虑(HAMA量表7～13项)两个症状维度，以其因子分判定精神焦虑与躯体焦虑的程度。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 上热下寒证与非上热下寒证组基本特征比较

两组之间年龄、性别、病程、HAMA量表总分等基本信息比较结果显示，年龄与性别组间差异无统计学意义(P>0.05)；上热下寒证组较非上热下寒证组病程更长、HAMA分更高、发病次数更频繁，组间差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 上热下寒证与非上热下寒证组基本特征比较Tab.1 Essential characteristics of Upper-heat and Lower-cold and non Upper-heat and Lower-cold

表1 上热下寒证与非上热下寒证组基本特征比较Tab.1 Essential characteristics of Upper-heat and Lower-cold and non Upper-heat and Lower-cold

GroupUpper-heat and Lower-cold(n=100)Non Upper-heat andLower-cold(n=68)χ2/t/UPGender(male/female)27/7320/480.1170.733Age/a42.01±13.2039.63±12.72-1.160.246HAMA score27.88±8.0920.74±8.01-5.640.000Course/a3.25(1.50,7.00)1.50(0.53,4.00)2 345.500 .001Times1.00(1.00,2.00)1.00(1.00,2.00)2 777.500.020 HAMA: Hamilton Anxiety scale.

2.2 GAD上热下寒证与非上热下寒证组中医四诊信息频率分析

对两组患者的中医四诊信息进行频数及频率分析，症状保留频率>30%的症状条目，详见表2，表3。其中上热下寒证组常见的上热与下寒的症状包括：口舌干燥(73%)、舌苔白(63%)、两目干痒(56%)、下肢不温(56%)、面部洪热潮热(53%)、口苦(51%)、口渴欲饮(50%)、小腹畏寒(42%)、腰凉(39%)、盗汗(39%)、头热汗出(38%)、脉滑(33%)、手热足冷(33%)、足胫寒冷(32%)、面部多汗(31%)。

表2 上热下寒证组常见中医四诊条目分布表Tab.2 Upper-heat and Lower-cold of common traditional Chinese medicine four diagnostic items distribution table

表3 非上热下寒证组常见中医四诊条目分布表Tab.3 Non Upper-heat and Lower-cold of common traditional Chinese medicine four diagnostic items distribution table

2.3 GAD之上热下寒证中医症状的聚类分析

将上热下寒证组中医症状条目使用由下向上对小类别进行聚合的层次聚类法进行聚类分析。其中alpha为平均折半信度，beta为最差的折半信度，剔除alpha<0.7的簇类后，最终得到10个簇类，详见表4。经专家判定后总结病位证素为：心、胃、肾、督脉、脾、胆；病性证素为：火热、寒凝、气滞、气虚、阳虚。

表4 上热下寒证组中医症状层次聚类结果Tab.4 Hierarchical clustering results of traditional Chinese medicine symptoms in Upper-heat and Lower-cold groups

2.4 上热下寒证证素间以及证素与焦虑症状的相关性分析

运用R 4.0.5软件，将专家判断出的上热下寒证的病位证素、病性证素(心、胃、肾、督脉、脾、胆、火热、寒凝、气滞、气虚、阳虚)与反映焦虑症状程度的HAMA总分、精神焦虑因子分、躯体焦虑因子分间进行Spearman相关分析，结果(图1)显示：火热与心、胆、精神焦虑具有显著关联性(P<0.001)，寒凝与肾、脾、督脉、阳虚具有显著相关性(P<0.001)。而心则与精神焦虑呈密切相关，肾与阳虚也呈密切相关(P<0.001)，阳虚与精神焦虑间却无相关性(P>0.05)。

图1 证素间以及证素与HAMA量表分间的相关性Fig.1 Correlation between syndrome elements and between syndrome elements and HAMA scale scores

2.5 GAD之上热下寒证核心症状网络分析

通过计算四诊信息的频数(≥30%)以及症状条目的评分(≥3)，筛选出其中代表GAD之上热下寒证的核心症状：面部多汗(Factor 1)、面部洪热潮热(Factor 2)、口舌干燥(Factor 3)、口渴欲饮(Factor 4)、胸中烦热(Factor 5)、胸部汗出(Factor 6)、下肢不温(Factor 7)、足胫寒冷(Factor 8)、小腹畏寒(Factor 9)、腰凉(Factor 10)、手热足冷(Factor 11)，运用JASP 0.16软件将其与反映焦虑症状的HAMA总分、精神焦虑因子分、躯体焦虑因子分一起进行复杂症状网络分析。中介中心性(betweenness)结果显示精神性焦虑在网络中的中介中心性最高，其在症状互动过程中的作用最大。同时，精神性焦虑的点度中心性(degree)也是最高的，其在网络中权重最高。而接近中心性(closeness)结果则显示口渴欲饮、下肢不温、足胫寒冷等症状在网络中的接近中心性较高(Closeness>1)，说明这三个症状最易受其他症状的影响(图2、图3)。

图2 复杂症状网络关系图Fig.2 Complex symptom network diagramHAMA:Hamilton Anxiety Scale.

图3 症状的中心性分析Fig.3 Analysis of symptom centralityHAMA:Hamilton Anxiety Scale.

3 讨论

症状是证的外在表现，证素是组成证的基本单位[21]，病机是疾病发生、发展、变化及其结局的机制[22]。“审证求机”是中医临床辨证论治的核心环节。本研究通过分析GAD之上热下寒证的寒、热症状分布特点，总结其证候要素，分析证素间的内在关联性，探索核心症状间的内在逻辑关系；有利于全面认识这类临床上棘手的复杂病证，更准确审证求机，辨证施治。

GAD之上热下寒证与非上热下寒证患者的一般资料对比显示，GAD上热下寒证的患者病程显著较长，焦虑程度显著较高。但在性别、年龄与发病次数方面差异无统计学意义。GAD之上热下寒证患者的症状频数统计则显示其常见(频率>30%)的寒、热症状有：口舌干燥、舌苔白、两目干痒、下肢不温、面部洪热潮热、口苦、口渴欲饮、小腹畏寒、腰凉、盗汗、头热汗出、脉滑、手热足冷、足胫寒冷、面部多汗等。这些症状表明GAD之上热下寒证的寒性症状集中在胸膈以下。而两组患者的症状频数统计分析发现上热下寒证组患者的症状更多、更为复杂。GAD上热下寒证患者常见症状(频率>30%)的层次聚类的结果则显示其病位证素为：心、胃、肾、督脉、脾、胆；病性证素为：火热、寒凝、气滞、气虚、阳虚。在GAD之上热下寒证核心症状间的复杂网络关系的分析中发现：在GAD上热下寒证中精神焦虑的点度中心性和中介中心性最高，说明精神焦虑在上热下寒证的核心寒、热症状互动过程中的作用最大，其直接或间接影响了其他症状的出现；下肢不温、足胫寒冷在网络中的接近中心性较高，说明代表下寒的两个主要症状可能是因其他症状的变化而出现的[23]。

GAD上热下寒证证候要素间以及证素与焦虑症状间的Spearman相关研究结果则显示：火热与心、胆、精神焦虑具有显著关联性(P<0.001)，寒凝与肾、脾、督脉、阳虚具有显著相关性(P<0.001)。而心则与精神焦虑呈密切相关，肾与阳虚也呈密切相关(P<0.001)，阳虚与精神焦虑间却无相关性(P>0.05)。结合复杂症状网络分析的结果不难发现，GAD之上热下寒证的症状关系符合中医“君火”与“相火”之间的动态关系。GAD上热下寒证的潜在核心病机可能是“君火失明”引起的“相火离位”。

《素问·天元纪大论》中说：“君火以明，相火以位”。按中医“天人合一”整体观，人体中的君、相火当是由于天之六气中的君、相火化气、化形而来。张介宾[24]《景岳全书·火证》中言：“火德辩阴阳，而悉其形气之理也。盖火本阳也，而阳之在上者，为阳中之阳，故曰君火。阳之在下者，为阴中之阳，故曰相火。此天地生成之道也……盖化虚者，无形者也，故其或衰或王，惟见于神明，神惟贵足，衰则可畏也。化实者，有形者也”。六气中的君火化入人体是为心火，相火化入人体是为肾阳。君火化气化虚，主神明；相火化形化实，供阳气为神明驱使，所以“君火以明，相火以位”则是化虚的神识活动与化实的形体之间动态关系的一种体现。

《素问·阴阳应象大论》言：“水火者，阴阳之征兆也”。火德为阳，所以张介宾[25]《类经》言：“君火以明，正此明也，相火以位，正此位也，盖明而在上则为君火，伏明在下则为相火，曰君曰相无非阳气之所在耳”。何梦瑶[26]《医碥》中说：“心为一身之主，神明出焉，故称君。相者竭其才能以奉君出治者也。肾位于下，输其火于心，以为神明之用犹相臣竭其才力以奉君出治，故称相”。“君”与“相”的这种关系说明心神清明之时，肾中阳气才能安守本位，同时想要保持心神清明，肾阳安守本位的同时还需要为君主输送阳气，保证心主神明的功能正常。《内经》云：“诸越躁狂，皆属于火”，GAD上热下寒证的这部分患者更长时间的处于担忧、恐惧、紧张不安的焦虑情绪中，邪火会搅扰心神，使得心神不宁，心阴暗耗，心火亢盛。因此胸中烦热、胸部汗出明显，而这种胸胁部的郁热，反过了又加重了心火，产生了恶性循环。心火上炎头面，故而面部烘热潮红、面部多汗、头热汗出；心火又沿督脉及肝、胆经上攻于眼，是以患者多有的眼目干痒、白晶血丝。明代汪绮石[27]《理虚元鉴》言：“君火明，则相火伏，若君火不明，则相火烈焰冲天……”。焦虑情绪导致心神不宁，君火不再保持清明，而心火亢盛的同时相火上冲，上冲的相火一方面加剧了上热，另一方面相火离位的时间一长，上输于心的阳气过度消耗，就会引发肾中元阳亏虚。因此可见上热下寒证组的患者病程会更长。相火的耗损必然导致了下阳不足，患者出现了很多阳虚生寒的下寒症状。肾中阳气也被迫源源不断的不断上输于心。日久则相火便会难以为继，不光会因为阳虚生寒，而且真精必然耗伤，继而五脏六腑功能也会随之失常，诸邪从生。因此才会出现上热下寒证组的患者常见症状较非上热下寒证组更多。所以GAD上热下寒证的病机可以归纳为焦虑情绪搅扰心神，使得心神不宁，君火失明，引起相火离位，元阳亏虚。故其治疗原则当是清热安神辅以温阳。

综上所述，结合层次聚类的证素研究结果与复杂症状网络的关系图，本研究显示GAD上热下寒证的潜在核心病机可能是君火失明引起的相火离位，通过清热安神，辅以温阳的治法治疗GAD上热下寒证。通过层次聚类分析提取证候要素目前已广泛运用于中医证候的研究中，而复杂症状网络通过中心性与可视化网络，可以直观反映如上热下寒证这样复杂中医证候的症状间的动态逻辑关系。本研究为探索性的横断面研究，聚类分析与复杂症状网络分析结果是基于100例广泛性焦虑障碍上热下寒证患者的横断面调查所得，因此只能得到一个初步的结果。未来需要扩大样本数量并从多维度进行疾病信息采集，更加深入全面研究广泛性焦虑障碍上热下寒证寒、热症状间的关系与其病因、病机，以期提高疾病的临床治疗效果。