乳腺伴有极性翻转的高细胞癌1例

邢荣格，周玮玮，苗 玉，张 欣

患者女性，66岁。4年前患者体检发现左侧乳腺肿物，不伴疼痛，无局部皮肤红肿、破溃，无乳头偏斜、内陷等，未治疗，定期行乳腺超声复查，因肿物逐渐增大，现入住我院治疗。B超示左侧乳腺形态轮廓正常，层次清楚，11点钟处可见一大小0.9 cm×0.5 cm低回声结节，边界欠清，形态欠规整，周边可见血流信号，双侧腋下未探及肿大淋巴结。超声诊断：左侧乳腺结节BI-RADS 3。实验室检查：CEA、CA125、CA153数值均在正常范围内。遂行乳腺肿物切除术，术中见左侧乳腺内上象限触及一肿物，大小1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm，边界欠清，活动度可，完整切除肿物及周围正常组织。

病理检查眼观：灰白、淡黄色软组织一块，大小1.5 cm×1.2 cm×1.0 cm，局部切开见一质硬区，大小1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm，边界不清，灰白、灰红色，可见多个大小不等囊腔，囊腔直径0.1～0.4 cm，较大囊腔内可见细小乳头状突起。镜检：肿瘤呈结节状分布，部分以囊性为主，囊内含有无定形嗜伊红胶样物质，类似甲状腺滤泡胶质，部分囊内上皮呈乳头状增生(图1)，肿瘤细胞呈高柱状或立方状，具有丰富的嗜酸性胞质，细胞核圆形或卵圆形，核膜清晰，偶见核沟(图2)，乳头衬覆上皮极性翻转，细胞核远离基底，近于腔缘(图3)，免疫表型：CK7阳性(图4)，CK5/6弥漫强阳性(图5)，p63(图6)、ER、PR、HER-2均阴性，Ki-67增殖指数<20%。

图1 瘤组织结节状，可见扩张囊腔和上皮乳头状增生 图2 肿瘤细胞呈高柱状或立方状，具有丰富的嗜酸性胞质 图3 乳头衬覆上皮极性翻转，细胞核远离基底，近于腔缘 图4 瘤细胞CK7阳性，EnVision法 图5 瘤细胞CK5/6弥漫强阳性，EnVision法 图6 瘤细胞p63阴性，EnVision法

病理诊断：(左侧乳腺)伴有极性翻转的高细胞癌(tall cell carcinoma with reversed polarity, TCCRP)。

讨论WHO(2019)乳腺肿瘤新分类首次将乳腺TCCRP纳入。该肿瘤曾被命名为高细胞亚型乳头状癌、类似高细胞亚型甲状腺乳头状癌等。WHO(2019)乳腺肿瘤新分类最后采用了“伴有极性翻转的高细胞癌”命名。该形态最早于2003年由意大利学者Eusebi发现并报道，作者描述了5例与高细胞乳头状甲状腺癌相似组织学特征的乳腺肿瘤。2012年，Msood等发现，虽然两种肿瘤形态学相似，但免疫表型不同，且乳腺肿瘤患者无甲状腺癌病史。此后，乳腺高细胞癌才逐渐被大家认知。

乳腺TCCRP多发于较年长女性，中位年龄64岁，临床特征不明显，常为体检时偶然发现。

乳腺TCCRP常呈实性巢状、乳头样结构，其中含有纤细的纤维血管轴心，个别病例以囊状结构为主，囊内含有丰富的无定形嗜伊红胶样物质，类似甲状腺滤泡胶质。肿瘤细胞呈高柱状或立方状，具有丰富的嗜酸性胞质，提示肿瘤细胞内含有大量线粒体。细胞核圆形或卵圆形，染色质空亮，核膜清晰，可见核沟，部分病例还可见核内包涵体，其与高细胞亚型甲状腺乳头状癌相似。该肿瘤重要的形态学特征是细胞核极性翻转，其细胞核不位于基底，而位于腔面，该特征在不同病例中存在的范围多少不等。

免疫表型：大部分乳腺TCCRP呈ER、PR、HER-2阴性，CK5/6弥漫阳性，ER、PR也可弱阳性，GCDFP-15、GATA3阳性，甲状腺转录因子1(NKX2-1)和甲状腺球蛋白阴性，支持乳腺起源。Ki-67增殖指数通常较低(<20%)，由于缺乏肌上皮，故是一种浸润性癌。

分子特征：TCCRP不存在RET基因重排和BRAF基因突变，提示与高细胞亚型的甲状腺乳头状癌并无相关性，约80%病例存在特征性的IDH2基因热点突变和PIK3家族基因突变，是该病变特异性的分子生物学特征。最近的分子学研究发现，多数TCCRP含有IDH2R172热点突变，推测这些热点突变是TCCRP的驱动因素并导致特征性极性反转表型[1]。

鉴别诊断：(1)类似于甲状腺高细胞亚型的实性乳头状癌:目前对其认识尚不清楚，免疫组化标记ER、PR、和HER-2阴性，少数病例Moglobin和GATA3阳性，虽然具有三阴型表型的特征，但属于低度恶性潜能肿瘤，以乳头状、滤泡状或实性为特征，细胞呈柱状、嗜酸性，Ki-67增殖指数较低，甲状腺起源相关标志物TTF-1和TG阴性[2]，不伴细胞核的极性翻转。(2)乳腺实性乳头状癌：肿瘤大体表现为界限清楚的灰白色或棕黄色结节，镜下实性结节多发，细胞密集，纤维血管轴心不明显，肿瘤细胞小，形态均一，呈梭形或流水状排列[3-4]，常伴有神经内分泌分化，免疫组化标记CD56、Syn阳性、CK5/6阴性、ER弥漫强阳性，肌上皮标志物p63、SMA、Calponin等阴性。(3)包裹性乳头状癌(encapsulated papillary carcinoma, EPC)：肿瘤大体呈囊实性，囊壁内附细颗粒样或小乳头样物，肿物界限清楚，包绕厚的纤维囊壁，肿瘤以乳头状结构为主，可见残留的纤维血管轴心，肿瘤细胞排列拥挤，界限较清，细胞异型性小，无明显核仁，核分裂临床少见，免疫组化染色示乳头轴心及肿物周边肌上皮缺失或明显减少，但肌上皮减少对EPC预后的意义尚不明确[5]。(4)转移性甲状腺乳头状癌：甲状腺癌转移至乳腺临床少见，一般有明确的甲状腺癌病史，镜下有乳头样外观及细胞核的特征性改变，常伴钙化，免疫组化标记TG、TTF-1、Galecyin-3、HBME-1、CK19阳性，CD56阴性，易于鉴别。

乳腺TCCRP生物学行为惰性，肿物完整切除即可治愈，少数可转移至局部淋巴结。由于目前文献报道的病例较少，尚难以评价前哨淋巴结转移与预后的关系，放、化疗的作用尚不明确。