心脏瓣膜外科术后患者口服华法林抗凝治疗随访模式探讨

彭晓鹏，袁昊尧，刘文高，陈启明，曹卫东，黄劲松

［1.东莞市人民医院心胸外科，广东东莞 523059；2.广东省心血管病研究所广东省人民医院（广东省医学科学院），广州510080］

华法林是目前被长期用于心脏瓣膜外科手术后需要长期抗凝血治疗患者的口服抗凝血药物。国外文献有报道指出心脏瓣膜置换术后合并房颤患者，选择华法林优于其他类型抗凝用药物［1］。然而，华法林虽然有抗凝的高效性，但其抗凝治疗窗相对较狭窄，且存在个体差异性较大，抗凝效果受许多因素的影响［2］。故临床上服用华法林抗凝血药物治疗的心脏瓣膜病患者随访期间常需通过国际标准化比值（international normalized ratio，INR）和血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）两个指标，来综合评估判断华法林抗凝强度及调整华法林剂量，避免华法林相关并发症（血栓、出血及机械瓣膜障碍等不良事件）的产生［3-5］。基于互联网大背景下产生的新型抗凝随访管理模式是目前抗凝随访领域研究的热点问题，即一种应用即时凝血检测仪（POCT）和互联网技术相结合的随访管理手段［6-7］。因此，本文探讨qLabs 凝血检测仪联合远程抗凝管理平台随访管理模式应用于瓣膜外科术后患者口服华法林抗凝血治疗随访管理的效果，分析总结其可行性及优越性，为服用华法林抗凝血治疗随访的瓣膜外科手术后患者寻求新型随访管理模式，现将经验总结汇报如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取东莞市人民医院2018 年10 月至2020 年2 月收治的心脏瓣膜病外科手术后口服华法林的患者200 例作为研究对象，男115 例，女85 例，年龄30～76 岁。各种瓣膜手术类型：主动脉置换术（aortic replacement，AVR）40 例，二尖瓣置换术（mitral valve replacement，MVR）119 例，二尖瓣、主动脉瓣置换术（mitral and aortic valve replacement，DVR）41 例，二尖瓣成形术（mitral valvuloplasty，MVP）25 例，三尖瓣成形术（tricuspid valvuloplasty，TVP）68 例。合并心房颤动75 例。纳入随访标准：心脏瓣膜外科术后病情稳定；需要口服华法林抗凝。排除随访标准：随访时间不满足大于6 个月到1 年；监测INR 值1 个月少于1 次或者两次监测INR 间隔超过1 个月；随访期间监测INR 次数少于6 次；无法选择在本院心血管门诊复诊患者；严重并发症预后不良患者；严重肝及肾功能不全或严重血液系统疾病患者；不能严格依从课题研究需要随访的患者；华法林过敏、同时服用其他抗药、抗凝药及维生素K 等药物的患者；孕产妇及精神疾病患者。本研究已通过广东省人民医院伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书（中国临床试验注册号：ChiCTR1900022447）。

1.2 方法与观察指标

按照随机原则（抽签法）将200 例瓣膜外科手术后患者依据随访方式分成两组：应用qLabs 凝血检测仪联合远程抗凝管理平台随访的患者为新模式随访管理模式组（A 组）和应用传统门诊随访管理模式随访的患者为传统普通门诊随访模式组（B 组），每组均100 例。比较分析A、B 两组患者术后口服华法林抗凝血治疗1、3、6 个月及1 年等时间点INR 达标率情况及华法林相关出血、血栓形成及栓塞、机械瓣膜功能障碍、死亡等不良事件的发生情况。

1.3 研究实验材料与技术方法

应用医院检验科凝血仪及试剂，深圳微点生物技术有限公司qLabs 凝血检测仪，远程抗凝管理平台；关注瓣膜术后抗凝随访平台微信公众号。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 对随访收集研究数据进行处理及统计学分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较分析采用t检验；不符合正态分布计量资料以［M（P25～P75）］表示，采用非参数检验。计数资料以［n（%）］表示，两组间比较采用卡方（χ2）检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者年龄，体质量、性别、瓣膜类型、心功能、合并心房颤动等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 A、B 两组随访患者基线资料比较［n=100，n（%），］

表1 A、B 两组随访患者基线资料比较［n=100，n（%），］

2.2 两组患者随访出现并发症情况比较

A 组患者随访率高于B 组，差异有统计学意义［100%（100/100）vs.90%（90/100），P＜0.05］。随访期间，A 组1 例脑出血患者，1 例血栓并卡瓣患者；B 组2 例脑出血患者因无法救治死亡，2 例消化道出血患者，2 例血栓并卡瓣患者。A 组患者随访期间并发症发生率明显低于B 组，差异有统计学意义［2%（2/100）vs.6.6%（6/90），P＜0.05）］。A 组患者INR 治疗窗达标率在1 及3 个月时间点均明显高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者INR 治疗窗达标率在6 个月及1 年时间点比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。A 组无死亡患者，B 组病死率为2.2%；A 组与B 组患者出血（1%vs.4.4%，P＜0.05）、血栓（1%vs.2.2%，P＜0.05）、瓣膜功能障碍（1%vs.2.2%，P＜0.05）比较，差异有统计学意义，见表3。A、B 两组随访期间出现出血患者均发生在1 个月内，A 组患者脑出血因患有感染性心内膜炎，手术后抗凝强度适当，就诊及时成功获救；B 组患者脑出血4 例、消化道出血2 例，均因抗凝强度严重偏高引起，2 例患者因大面积脑出血无法救治。A 组血栓及卡瓣为同一患者，发生在术后11 个月，因肠道不适服用中药调理1 周导致抗凝强度略偏低引起，2 周监测一次，急诊手术成功救治。B 组2 例患者（均伴有血栓及卡瓣）发生在手术后9 个月，因抗凝强度严重偏低引起，1 个月监测一次，均急诊手术成功获救，见表4。

表2 两组患者不同随访时间点INR 达标率比较［n（%）］

表3 两组患者随访期间并发症发生情况比较［n（%）］

表4 两组患者随访期间并发症处理情况及合并高危因素

3 讨论

目前大多数心脏瓣膜病患者可以通过人工心脏瓣膜置换术或者瓣膜修复等外科手段得以救治；而植入物在人体容易诱发血栓形成，甚至可能出现严重血栓事件，对人体造成不可逆的危害［8-9］。所以患有心脏瓣膜病外科手术后患者需要通过口服一定剂量的华法林抗凝血药物进行一定强度的抗凝血治疗，尤其是心脏机械瓣膜置换术后或者合并心房颤动的生物瓣膜置换术后及加用人工瓣膜成形环术后等这几类患者需要长期抗凝血治疗，以降低术后血栓形成及栓塞或者出血发生风险［10-12］。本研究课题借助互联网及大数据背景下探讨qLabs 凝血检测仪联合远程抗凝管理平台随访管理模式应用于瓣膜外科术后患者口服华法林抗凝血治疗随访管理的效果，分析得出qLabs 凝血检测仪联合远程抗凝管理平台作为新型随访管理模式对比传统普通门诊随访管理模式具有一定优越性；手术后的总体随访率及并发症发生率存在明显的优势。

传统普通门诊抗凝随访管理模式要求随访患者必须反复到相应的有资质的医疗机构抽取静脉血，临床专科医师再根据转化计算出来的INR 结果，结合患者心脏病具体情况给出相应的抗凝治疗详细方案及建议，这些患者容易出现人力、财力、时间耗费等方面问题导致依从性差及抗凝强度不当，同时华法林相关出血及栓塞等严重并发症发生率高，总体负担比较沉重［13-16］。本研究中B组总体随访率为90%，较A 组随访率偏低；可能是因为手术后患者因返院复诊时间难以安排及距离较远，或者经济原因等影响，说明传统普通门诊随访管理模式具有一定的缺陷性。

新型抗凝随访管理模式以qLabs 凝血检测仪作为一种简便自我检测技术，即患者通过获取指尖一滴全血，放入凝血检测仪试剂片上，大约2 min 时间即可获取自身的PT-INR 结果，可对抗凝药物剂量及强度调整提供参考。此项技术在我科已完成前期验证，与我院大型仪器对照系统测试结果的准确度一致和偏差结果小，能够满足监测INR 的目的，性能可以达到医院STAGO 凝血分析仪器的要求，可作为一种口服华法林抗凝患者自我检测手段，结合远程抗凝管理随访平台，为新型抗凝随访管理模式的建立奠定基础，尤其是心脏机械瓣膜置换术后或者合并心房颤动的生物瓣膜置换术后及加用人工瓣膜成形环术后等这几类需要长期抗凝血治疗的患者［17］。

本研究A 组患者随访期间并发症发生率明显低于B 组，差异有统计学意义［2%（2/100）vs.6.6%（6/90），P＜0.05）］；A 组患者INR 治疗窗达标率在1及3个月时间点均明显高于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者INR 治疗窗达标率在6 个月及1 年时间点比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组无死亡患者，B 组病死率为2.2%；A 组与B 组患者出血（1%vs.4.4%，P＜0.05）、血栓（1%vs.2.2%，P＜0.05）、瓣膜功能障碍（1%vs.2.2%，P＜0.05）比较，差异有统计学意义，说明qLabs 凝血检测仪联合远程抗凝管理平台（A组新型随访管理模式）能有效提高早期抗凝监测指标INR 治疗窗达标率，降低抗凝强度过高致脑出血风险及死亡率，提高监测频率可能降低因抗凝强度不足出现血栓及卡瓣的风险。与传统普通门诊抗凝随访模式比较，新型抗凝随访管理模式具有一定优越性，值得临床推广应用。

《华法林抗凝治疗的中国专家共识》［18］中对华法林抗凝血强度的要求做出详细的解说：心脏瓣膜病外科手术后患者最佳抗凝血强度范围要求参考指标INR 稳定维持在2.0～3.0，能降低患者的华法林相关出血和血栓栓塞的风险。分析和总结文献提及大样本的病例对照研究提示尤其合并心房纤颤、巨大左心房、心功能较差的抗凝血治疗术后患者，当维持INR＜2.0 时容易并发脑血栓形成，甚至出现脑卒中等严重不良事件。很少相关文献设计临床随机对照研究分析比较华法林低强度抗凝血治疗和标准强度抗凝血治疗之间的华法林安全性及抗凝效果的差别，所以专家指南共识中关于华法林抗凝血治疗除外特殊予以说明外，一般不建议华法林低强度抗凝：INR＜2.0 的抗凝治疗。

目前国际上普遍接受的心脏瓣膜病患者手术后抗凝血治疗要求参考标准INR 安全值参考范围为2.0～3.0，最近国内专家杨松等［19］通过分析54 例口服华法林抗凝血治疗的心脏瓣膜病患者的随访资料，得出心脏瓣膜置换术后患者口服华法林抗凝血治疗时参考INR 值不应小于1.6，避免大于3.0，可使华法林发挥最有效的抗凝血作用；避免出血和血栓形成最佳的INR 值范围为1.88～2.52。国外与国内大量文献资料［20-25］提示，对口服华法林抗凝血治疗患者抗凝强度要求观测INR 作为参考指标；INR 安全范围可能因人种体质存在的一定差异或者年龄、合并有心房颤动等高危因素而略有不同，导致INR 安全治疗窗内时间（TTR）在临床上掌控有一定的困难。华法林相关脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指因相关疾病需要口服华法林抗凝血治疗患者预防血栓性事件过程出现的最严重的出血性疾病并发症之一，即使需要华法林抗凝血治疗的患者维持INR 在2.0～3.0，这类型的严重并发症发生率据有关文献资料统计每年仍然有0.3%～0.6%［26-27］，由于服用华法林过量引发的脑出血是较为特殊的出血问题，临床上即使能及时采取相关措施进行止血处理，脑组织仍然潜在血肿继续增大、神经系统功能持续恶化及再次出血等高风险事件，甚至增加患者的病死率和致残率［28］。

本研究结果显示，共1 例患者在华法林抗凝血治疗随访期间INR 维持在课题组要求2.0～3.0 的安全范围内发生脑出血事件。分析A 组随访患者资料显示，有1 例脑出血：老年男性，65 岁，合并感染性心内膜炎，严格定期监测INR（发病时2.2），控制在治疗窗范围2.0～3.0，却出现较为严重的脑出血；因积极及时的干预治疗，无死亡。所以从这1 例脑出血患者可以看出：高龄（60 岁以上）心脏瓣膜病外科手术后患者服用华法林抗凝治疗期间，因年龄较大、可能合并基础疾病、其他治疗药物影响等因素，造成对华法林敏感性较高，容易出现出血风险，所以应该根据具体病情制定个体化抗凝治疗方案，必要时下调INR 抗凝维持参考范围，增加INR 监测频率，可能更有益于减少出血等不良事件发生［29-30］。

早期关于华法林抗凝药物导致的脑出血事件，2004 年Rosand［31］报道，口服华法林抗凝剂相关性ICH 的每年发生率大概为2.3%。本研究中B组随访患者中出现4 例出血，2 例消化道出血，因抗凝值INR 均小于4.0，救治及时，效果良好；但其中2 例脑出血均因抗凝强度严重过高引起，研究其随访过程中的资料发现，因复诊不及时、监测频率严重偏少及不规范按医嘱调整华法林剂量无法达到或者稳定在最佳的治疗窗范围内，导致出现极端INR 抗凝值：1 例为5.8，1 例为6.5，均为严重偏高，引发大面积脑出血，最终死亡。病死率占该组随访患者的2.2%，占总A、B 两组实际总随访190 例患者约1%。

国内外相关资料提示，服用华法林抗凝治疗，其国际标准抗凝强度要求INR 维持范围为2.0～3.0。本研究对不同华法林抗凝强度进行对比观察发现，A 组出血发生率低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。A 组1 例并发血栓及卡瓣患者，其抗凝复诊时为术后11 个月，因肠道不适服用中药调理1 周导致抗凝强度（INR 为1.8）与本研究设定的参考抗凝强度要求略偏低引起，2 周监测一次（稳定期的监测频率可接受），中药调理（药物成分具体不详）这个干扰因素导致出现不可预测的血栓风险，但其发生率仍低于B 组随访患者。2 例B组患者均抗凝强度严重偏低（INR 值小于1.35）。王诗卉［32-34］等报道华法林抗凝治疗达到标准抗凝强度要求，血栓事件发生率明显低于低抗凝强度治疗，能有效降低血栓形成导致的危险。本研究发生抗凝不足出现血栓并机械瓣膜机械功能障碍的患者，因急诊手术获得成功救治。

本研究结果显示，服用华法林抗凝治疗的心脏瓣膜病合并心房颤动外科手术后随访患者维持INR 范围在2.0～3.0 时，可以有效发挥华法林抗凝治疗安全性，降低血栓发生率。当抗凝强度INR＞4.0 时华法林相关性出血事件发生率仍偏高，INR＜1.5 时血栓事件发生率也比较高.这与文献报道相一致：服用华法林抗凝治疗期间应定期对该患者进行PT-INR 监测，当INR 范围为2.0～3.0 时出血、血栓等并发症发生率低，INR＜1.5 或＞4.0 时血栓、出血事件等发生率较高［35-38］。

综上所述，新型抗凝随访管理模式能明显提高心脏瓣膜病患者术后总体随诊率及降低相关并发症发生率，有效提高早期抗凝监测指标INR 治疗窗达标率，降低抗凝过度导致脑出血风险及病死率，提高监测频率可能降低因抗凝强度不足出现血栓及卡瓣的风险。但本研究随访患者偏少，属单中心的经验，虽表明qLabs 凝血检测仪联合远程抗凝管理平台应用于瓣膜外科术后口服华法林抗凝血治疗患者随访管理中的效果明显，是一种在互联网大背景下产生的新型抗凝随访管理模式，值得应用于临床，但后期效果如何仍待继续收集随访患者，进一步深入研究。