慢性心力衰竭患者血清内源性Apela，NT-proBNP及Cys C水平与并发肾功能不全的相关性分析

李岗峰，李刘文，刘 璐

（榆林市第二医院急诊科，陕西榆林 719000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）是由于各种心脏结构和功能紊乱而引起的心脏泵血功能障碍，进而导致机体出现相关症状和体征的临床综合征，是各种心脏疾病的终末期，也是患者心血管不良事件的常见原因[1-2]。CHF好发于老年患者，主要临床症状包括胸闷气促、呼吸困难、水肿等，主要发病机制为心脏结构和功能性疾病导致心肌舒缩功能失调，久之，导致心室重构和左心收缩功能下降，进而导致左室射血减少，使血液淤积于心室内，产生一系列心力衰竭的临床症状和体征[3-4]。研究发现[5]，CHF通过减少肾脏供血量、神经激素改变等机制导致肾脏损伤，心肾综合征是心力衰竭的慢性并发症之一，据报道，一旦并发肾功能不全，患者的病死率和再住院率明显增加，对患者的身体健康、生活质量造成影响，因此，早期发现和治疗慢性心力衰竭并发肾功能不全对患者的预后有重要意义。Apela是仅由肾脏组织表达的内分泌激素，与肾损害有一定的相关性，胱抑素C（cystatin C,Cys C）是慢性心力衰竭比肌酐（creatinine，Cr）更敏感的反映肾功能的酶蛋白，其表达水平受年龄、性别等的影响因素较少，是可早期反映肾损伤的生化指标[6]。但是目前关于内源性Apela，脑利钠肽N端前体肽（N-terminal pro-B type natriuretic peptide, NT-proBNP）及Cys C水平与慢性心力衰竭并发肾功能不全之间的关系尚不明确，基于此，本研究欲对该相关性问题进行分析，并进一步预测内源性Apela，NT-proBNP及Cys C水平对慢性心力衰竭并发肾功能不全之间的诊断价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2017年1月～2019年12月于榆林市第二医院就诊的CHF患者200例，并根据患者肾功能分为肾功能正常组和肾功能不全组。其中肾功能不全组108例，男性60例，女性48例，平均年龄67.34±9.68岁，平均病程5.48±1.01月，平均体重指数20.56±6.83 kg/m2；瓣膜性疾病13例，冠心病21例，心肌病10例。肾功能正常组92例，男性50例，女性42例，平均年龄65.94±8.05岁，平均病程5.21±1.19月，平均体重指数21.93±8.11kg/m2；瓣膜性疾病14例，冠心病18例，心肌病8例。所有项目比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），可进行比较。采用右侧肾脏穿刺活检术，对所取组织进行病理学检查和诊断，肾功能不全判定标准：肾单位破坏，肾小球毛细血管狭窄、闭塞，肾血管床减小[7]。纳入标准：①所有患者均确诊为CHF，符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[8]和《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[9]对于CHF的相关诊断标准；②年龄45～75岁；③患者临床资料完整；④患者同意并签署知情同意书。排除标准：①患者并发急性心肌梗死以及其他急性心血管疾病；②患者并发原发性肾脏疾病；③有自身免疫性疾病、血液系统疾病、肿瘤等；④颅脑外伤、肺动脉栓塞等。本研究经我院伦理委员会批准，患者同意并签署知情同意书。

1.2 仪器与试剂 日立7170型全自动生化分析仪（株式会社日立制作所），人NT-proBNP，Apela，Cys C酶联免疫吸附法试剂盒（上海江莱生物科技有限公司，货号：JL30089, JL47756, JL25938），MR-96A酶标仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）。

1.3 方法 ①收集两组患者临床资料，如身高、体重、病程、病史等，于入院次日抽取患者空腹外周静脉血5ml，3 000r/min离心10min后静置取上清，采用全自动生化分析仪检测患者血清Cr和尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）含量。②采用酶联免疫吸附法检测患者血清中NT-proBNP，Apela，Cys C，均严格按照试剂盒说明书进行操作。③根据Cr水平计算肾小球滤过率（eGFR）：根据简化的MDRD（Modification of Diet in Renal Disease）公式进行计算，eGFR=186×（Cr）-1.154×（年龄）-0.203×0.742（女性）[10]。

1.4 统计学分析 应用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验进行统计分析。计数资料以百分数表示，比较采用卡方检验进行统计分析。危险因素分析采用Logistic回归分析。绘制ROC曲线比较曲线下面积，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心功能指标及分级比较 见表1。肾功能正常组左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）水平明显高于肾功能不全组，心功能分级显著优于肾功能不全组，组间对比差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表1 两组患者心功能指标及分级比较

2.2 两组患者临床检查指标比较 见表2。肾功能不全组BUN, Cr, NT-proBNP, Cys C和Apela水平均显著高于肾功能正常组，eGFR水平显著低于肾功能正常组，组间对比差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表2 两组患者临床检查指标比较（±s）

表2 两组患者临床检查指标比较（±s）

项目 肾功能不全组（n=108） 肾功能正常组（n=92） t P BUN（mmol/L） 8.23±2.78 3.16±1.29 23.948 ＜0.001 Cr（μmol/L） 269.78±21.90 73.90±13.46 109.414 ＜0.001 NT-proBNP（pg/ml） 6 064.12±163.81 3 157.21±180.38 168.840 ＜0.001 eGFR（ml/min/1.73m2） 42.38±9.31 110.92±16.68 49.550 ＜0.001 Cys C（mg/L） 1.68±0.03 0.74±0.05 223.092 ＜0.001 Apela（ng/L） 1.29±0.42 0.76±0.47 11.908 ＜0.001

2.3 慢性心力衰竭并发肾功能不全的Logistic回归分析 见表3。以上述研究中差异有统计学意义的指标为自变量，以慢性心力衰竭并发肾功能不全为因变量建立模型进行Logistic回归分析，结果显示LVEF，心功能分级、BUN, Cr, NT-proBNP, eGFR,Cys C和Apela是慢性心力衰竭并发肾功能不全的危险因素。

表3 慢性心力衰竭并发肾功能不全的Logistic回归分析

2.4 NT-proBNP,Apela, Cys C对慢性心力衰竭并发肾功能不全预测价值 见图1。NT-proBNP诊断慢性心力衰竭并发肾功能不全的截断值为5 318.78 pg/ml，AUC为0.605，特异度为0.642，敏感度为0.618；Apela诊断慢性心力衰竭并发肾功能不全的截断值为1.15ng/L，AUC为0.708，特异度为0.658，敏感度为0.731；Cys C诊断慢性心力衰竭并发肾功能不全的截断值为1.47mg/L，AUC为0.626，特异度为0.694，敏感度为0.714；三者联合诊断慢性心力衰竭并发肾功能不全的AUC为0.747，特异度为0.762，敏感度为0.737。

图1 NT-proBNP,Apela, CysC对慢性心力衰竭并发肾功能不全预测价值

3 讨论

慢性心力衰竭（CHF）是心内科常见的慢性疾病之一，具有高发病率、高病死率和高患病率的特点，随着人口老年化的加重，心力衰竭的发病率必将进一步增加[11]。心力衰竭患者可并发多种并发症，其中肾功能损害是慢性心力衰竭常见的并发症之一，又称心肾综合征[12]。心肾综合征临床表现各异，症状和体征不明显，不易引起患者重视，因此，加重了早期诊断和治疗的难度，并且大型的临床试验发现约40 %的患者最终会并发肾功能损害，且心血管不良事件的风险较高，因此，明确心肾综合征的发病机制和尽早确诊对临床治疗有重要指导意义[13-14]。目前，研究发现心脏和肾脏在调控血压、组织氧供、围组织灌注和循环血量方面发挥重要作用，对于心脏和肾脏的研究已受到医学专家和科研人员广泛关注，并成为临床研究的热点课题之一[15]。

研究发现，正常情况下，心脏排血量的20%供养肾脏，而CHF会导致心脏射血分数下降，心脏输出量明显减少，进一步影响肾脏的灌注量，导致肾功能损伤，而肾脏可通过分泌血管舒张和收缩因子调节血流量，反过来影响心脏射血量，两者相互促进、相互影响[16]。本研究结果发现肾功能不全组BUN, Cr, NT-proBNP, Cys C和Apela大于肾功能正常组，eGFR，LVEF小于肾功能正常组，且肾功能不全组心功能分级更差（均P＜0.05）。表明慢性心力衰竭并发肾功能不全时BUN, Cr, NT-proBNP,Cys C和Apela表达增加，eGFR和LVEF更小，心功能分级更差。BUN, Cr和eGFR是反映肾损伤和肾功能的生化指标，NT-proBNP是反映心力衰竭的常用临床指标，但是心力衰竭并发肾功能不全时，对心力衰竭的诊断意义不大。Cys C可经肾小球自由滤过，是反映肾损伤特异度较高的生化指标，研究发现，在肾损伤的1～2天Cys C可迅速在血液中增加，是肾小球功能损害的早期标记物之一，慢性心力衰竭时，肾脏灌注量减少，进一步导致肾血管损伤，使Cys C表达增加[17]。Apela是分泌型肽类激素，主要作用于孤立G蛋白偶联受体-Apelin受体，激活下游通路发挥调节血流量的作用，在心力衰竭和肾损伤时表达水平增加[18]。NT-proBNP在左心室压力增加时表达增加，相比于BNP，NTproBNP受肾脏的影响较小，对心力衰竭的诊断特异度和敏感度更高。进一步进行Logistic回归分析，结果显示LVEF，心功能分级、BUN, Cr, NTproBNP, eGFR, Cys C,Apela是慢性心力衰竭并发肾功能不全的危险因素。邸平等[19]人对155例慢性肾功能不全患者的研究发现Cys C对肾损伤的早期诊断价值较大，并且与肾功能分期有重要联系。潘扬等[18]人研究发现Cys C，Apela在慢性心力衰竭并发肾功能不全患者中表达增加，且与eGFR有一定的相关性，提示Cys C，Apela可作为慢性心力衰竭并发肾功能不全的生化标志物，但是对于Cys C，Apela对慢性心力衰竭并发肾功能不全的预测价值未做进一步研究。另外，ROC曲线分析结果表明：NT-proBNP, Cys C诊断慢性心力衰竭并发肾功能不全的敏感度和特异度较低，诊断价值较小，Apela诊断慢性心力衰竭并发肾功能不全的特异度较低，易导致临床误诊，而三者联合诊断慢性心力衰竭并发肾功能不全的AUC，敏感度及特异度均大于0.7，具有较高的临床诊断价值。

综上，NT-proBNP, Cys C和Apela是慢性心力衰竭并发肾功能不全的危险因素，但是单独诊断慢性心力衰竭并发肾功能不全的诊断价值较低，而三者联合诊断价值较高，因此其对于CHF的临床诊断和治疗有一定的参考价值。