肥胖对新型冠状病毒性肺炎预后的影响

张麒 王慧 李娜

摘要：由急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒性肺炎（corona virus disease 2019， COVID-19）的大流行对全球卫生及经济产生了重大影响。该病毒通过血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme-2，ACE2）受体进入宿主细胞，引起机体淋巴细胞的减少和功能衰竭及细胞因子风暴。临床数据证明肥胖是COVID-19住院和机械通气的危险因素之一，与COVID-19疾病严重程度及死亡率密切相关。研究肥胖在SARS-CoV-2感染中的作用，实施适当的公共卫生和治疗策略来避免肥胖患者的COVID-19严重症状和并发症至关重要。本文总结了SARS-CoV-2的致病机制并与肥胖患者生理变化相对应比较，探究了脂肪组织在SARS-CoV-2感染炎症反应中的作用，进而对肥胖患者提出减重建议以降低疾病易感性，减少COVID-19重症人数及死亡率。

关键词：肥胖;急性呼吸综合征冠状病毒2;机制;预后;

【中图分类号】 R563.1 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）12--02

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019， COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）引起的呼吸系统传染病。该病毒与其他RNA病毒相似，极易出现变异体，传播强度及范围大，疾病的控制和防治都有较大难度。自2019年于我国武汉发现首个病例以来，经过严格的疫情防控措施，到目前为止，全球仍不断出现散发病例及小范围的暴发。截止2022年5月5日，全球累计确诊新冠肺炎病例515142686例，累计死亡病例6267490例，这对全球卫生安全及经济发展产生了消极的影响。英国重症监护国家审计中心对COVID-19患者中肥胖（BMI>30kg/m2）比例的统计结果和研究关于肥胖与COVID-19之间关系的meta分析报告显示肥胖与SARS-CoV-2感染后的并发症、疾病严重程度和死亡率的增加关系密切，是COVID-19患者死亡的独立危险因素。[1]英国的一项统计报告显示，从1975年到2016年，全球肥胖人口在不断增加。 [2]《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》中统计出我国有超过50%的成人超重/肥胖，6～17岁、6岁以下儿童和青少年超重/肥胖率分别达到19.0%和10.4%，且肥胖人口数量成上升趋势。既往研究证实，肥胖患者由于自身生理状态发生变化，在很多疾病的发生发展中起着至关重要的作用，在此时的疫情大环境下，肥胖人口的增加无疑是雪上加霜，因此，除了有效防治病毒感染外，如何通过降低体重，改变人体基础状态，降低疾病易感性及改善预后至关重要。

1. 新型冠状病毒致病机制

1.1细胞因子风暴

由于SARS-CoV-2和SARS-CoV-S感染患者的临床特征、组织病理特点等均具有一定的相似性，因此科研人员基于过去对SARS-CoV的研究成果找到了探究SARS-CoV-2致病机制的基本方向。实验结果证明SARS-CoV-2与2003年暴发的SARS-CoV-S可以感染相同细胞系，通过对比，研究人员发现SARS-CoV-2 S糖蛋白上具有与ACE2结合的重要氨基酸残基，可以证明SARS-CoV-2主要是利用ACE2受体进入宿主细胞，人体II型肺泡上皮细胞高度表达ACE2受体，因此病毒可在肺泡细胞内进行大量复制。[3]此外，人体肺组织含有大量巨噬细胞，病毒可以通过巨噬细胞上的DPP4受體进入细胞。靶细胞或抗原提呈细胞将病毒抗原传递给T细胞，T细胞分化并产生大量细胞因子。研究发现，SARS-CoV-2与其他病毒不同的一点是病毒进入机体后，病原体相关分子模式的增加过度激活了细胞毒性T淋巴细胞、单核/巨噬细胞，并诱导CD4+T淋巴细胞凋亡而无法进一步激活B淋巴细胞产生特异性抗体去对抗细胞毒性T淋巴细胞及加强抗原呈递。与此同时，淋巴细胞表达的ACE2受体也给SARA-CoV-2直接攻击免疫系统创造了条件。病毒促发的内皮细胞的功能障碍、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴激活所致的内源性糖皮质激素的增加等等也可能是患者淋巴细胞数目显著减少的重要原因。[4]另外，该病毒对Toll样受体3（TLR-3）信号通路的抑制使得机体诱导病毒干扰素的反应降低或延迟，病毒不能被有效抑制， [5] 当病毒不能被及时控制时，细胞毒性T淋巴细胞、单核/巨噬细胞及中性粒细胞不断被激活，促炎趋化因子IL-1B，IL-6，TNF-α，IP-10，粒细胞集落刺激因子CCL2，CCL3和IL1RA表达增加，免疫细胞与趋化因子之间的“正反馈”作用，使得机体产生炎性因子风暴，继而出现凝血异常、过度氧化应激、线粒体通透性转变、重要器官损害、免疫系统衰竭等不良后果，最终发展为弥散性血管内凝血和多器官衰竭等效应，导致疾病预后不良。

中性粒细胞在病毒感染期间第一个出现以吞噬清除病原体，它的大量活化，会产生大量破坏性弹性蛋白酶，引发一连串的炎症反应，同时活化巨噬细胞、淋巴细胞，产生促炎因子IL1β，IL1β会增强弹性蛋白酶和其他炎症因子、趋化因子的产生。[6]

1.2 ACE2受体的广泛表达

ACE2受体广泛表达于各种器官，包括肺，心脏，肾脏，肠道，血管内皮和睾丸。病毒感染鼻肺组织时，S蛋白与ACE2受体结合，通过结合内吞作用使得靶器官ACE2受体表达下降，后通过胞吐作用将复制后的病毒散布到循环中，到达其他表达ACE2的组织器官中，增加全身炎症因子的产生。另外，SARS-CoV-2还可结合脱落的ACE2受体，使得游离ACE2受体减少，不能发挥正常舒张血管、抗炎、抗氧化应激的作用。 [5]

2. 肥胖和COVID-19的相互影響

在既往有关感染性疾病的回顾性研究中，肥胖被认为是住院、机械通气和感染性疾病的危险因素，肥胖与COVID-19疾病严重程度及死亡率之间的关联也在大量的临床数据中得了到验证，目前研究人员认为这可能与肥胖患者慢性炎症状态、免疫反应受损、血栓形成状态、ACE2表达增加有关。

2.1 慢性炎症状态和免疫反应的受损

肥胖患者氧气消耗增加，并且白色脂肪组织恶化、棕色脂肪组织减少，RAAS被长期激活，脂肪细胞处于缺氧应激状态，上调了细胞因子信号传导 （SOCS） 蛋白抑制因子的表达，加重了Ang II和醛固酮诱导的细胞毒性效应。过剩营养所致胰岛素的大量分泌及脂肪细胞的凋亡激活了脂肪组织中的巨噬细胞，巨噬细胞与应激的脂肪细胞产生大量炎性因子，炎性因子通过下调胰岛素受体的底物，导致一定程度上的胰岛素抵抗，这种抵抗状态反馈刺激胰岛素分泌，形成高胰岛素状态。脂肪组织IRF-5基因表达增强，促进巨噬细胞表型变化，加剧病毒复制和促炎因子的产生。这一过程中，调节性T细胞也会向Th1细胞转变，产生IFN-γ，IFN-γ有助于巨噬细胞的活化。 肥胖状态还会增加巨噬细胞与脂肪细胞的比例，使得巨噬细胞更容易被激活。较高水平的甘油三酯激活嗜中性粒细胞产生超氧化物造成细胞损伤和凋亡。另外，自然杀伤细胞受体的上调、炎性树突状细胞数量增加、γδ T细胞数量减少和促炎淋巴细胞的数量增加都在疾病进展中发挥负性作用。

2.2 高凝状态的产生

全身的氧化应激状态及炎症状态使得血小板活化增加和纤维蛋白溶解减少，凝血因子释放增加，凝血及抗凝因子的平衡被打破，机体呈现高凝状态，这与SARS-CoV-2感染后的细胞因子风暴所致的后续凝血异常“不谋而合”，加快了疾病进展，为后期治疗带来极大的挑战。

2.3 ACE2表达的增加

研究表明，血糖较高的机体感染病原体后会激发己糖胺途径，该途径不仅通过介导干扰素调节因子-5（IRF-5）的O-GlcNAC转移酶激活促发细胞因子风暴，还可通过糖基化ACE2受体增加SARS-CoV-2的易感性。 根据对COVID-19的研究，SARS-CoV-2通过ACE2受体进入宿主细胞，因此脂肪细胞ACE-2总表达量的增加以及抗高血压、他汀类等药物所致ACE-2表达的增加都会改变机体疾病易感性。

2.4 维生素D的缺乏

临床数据表明，肥胖者明显缺乏维生素D，这可能与肥胖患者户外运动减少、维生素D3生物利用度下降、肝25羟基化受损相关。因此研究人员通过对维生素D缺乏的COVID-19患者的疾病预后进行横断面研究，研究发现维生素D 水平与COVID-19的疾病严重程度呈正相关。既往研究证据显示，维生素D可以调节免疫细胞的生长、分化、增值，对免疫系统产生积极的影响，因此，维生素D的缺乏会导致机体免疫功能的低下，对病毒反应能力下降，导致病毒持续性感染。

2.5 其他因素

肥胖患者本身生理结构的变化例如导致气道阻力增加、呼吸肌减少、肺容量减少和气体交换受损，COVID-19患者的呼吸窘迫会比非肥胖患者程度更重。

3. 肥胖患者的治疗及预防

根据《中国超重/肥胖医学营养治疗指南》，医生建议肥胖者通过限制能量摄入、调节膳食结构、改变进食时间、调节肠道微生态、减重手术来达到减重目的。肥胖者在每日目标能量的基础上减少500到1000大卡的摄入，调整各大能量物质的摄入比例。间歇性禁食可以降低肥胖对COVID-19患者严重程度和死亡率的影响。肥胖患者如果在改善生活方式及饮食习惯后减重效果不明显，可以采用药物或手术治疗。常见药物有奥司他韦、芬特明、安拉非酮、苯甲曲嗪、苯非他明等。常见的减重手术包括胃袖状切除术、Roux-en-Y胃旁路术等联合术，但也必须辅以术前减重及术后营养规划来达到有效减重。除此之外，通过结合中医针灸疗法可明显改善脂代谢，减轻肥胖程度。

4. 结语

综上所述，肥胖患者常处于低度炎症和高凝状态，并伴有免疫功能的紊乱和细胞受体的上调，更易感染新型冠状病毒，也更容易造成疾病的加重及死亡。全球COVID-19确诊患者仍在不断增加，我们面对的危险还未解除，除了防治病毒感染，还可以通过健康强健的体魄抵抗病毒的攻击。呼吁建议肥胖人群通过改善饮食、应用药物及减重手术减脂减重，可以从一定程度上减少新冠感染的并发症及降低死亡率。既然细胞因子是肥胖与疾病之间重要的联系，那么从抑制细胞因子风暴的角度预防性降低肥胖者发生或加重疾病的风险这一方法是否可行值得进一步研究，过度抑制可能导致免疫系统功能低下，同样达不到消灭病毒的目的，还可能诱发其他机会性感染，因此需要以大量临床试验来确定启动治疗的因子阈值。中性粒细胞在肥胖并发症的发生以及COVID-19疾病进展中扮演重要的角色，那么纠正中性粒细胞的功能能否减少肥胖并发症的发生，减轻肥胖COVID-19患者病情，改善预后有待探究。

参考文献：

[1]Ealey KN， Phillips J， Sung HK. COVID-19 and obesity： fighting two pandemics with intermittent fasting. Trends Endocrinol Metab. 2021 Sep;32（9）：706-720. doi：10.1016/j.tem.2021.06.004. Epub 2021 Jun 25. PMID： 34275726; PMCID： PMC8226104.

[2]Leandra Abarca-Gómez， Ziad A Abdeen， Zargar Abdul Hamid， et al. Worldwide trends in body-mass index， underweight， overweight， and obesity from 1975 to 2016： a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128·9 million children， adolescents， and adults， The Lancet， Volume 390， Issue 10113， 2017， Pages 2627-2642， ISSN 0140-6736.

[3]Walls A.C. Structure， function， and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell. 2020;181：281–292.e286.

[4]Xu H， Zhong L， Deng J， Peng J， et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020 Feb 24;12（1）：8. doi： 10.1038/s41368-020-0074-x. PMID： 32094336; PMCID： PMC7039956.

[5]Channappanavar R， Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections： causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39（5）：529-539. doi： 10.1007/s00281-017-0629-x. Epub 2017 May 2. PMID： 28466096; PMCID： PMC7079893.

[6]Barnes BJ， Adrover JM， Baxter-Stoltzfus A， et al. Egeblad M. Targeting potential drivers of COVID-19： Neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020 Jun 1;217（6）：e20200652. doi： 10.1084/jem.20200652. PMID： 32302401; PMCID： PMC7161085.