颅脑损伤应用亚低温治疗与去骨瓣减压术的研究进展

刘桐羽 王浩岩

摘要：颅脑损伤（TBI）患者的救治是一个亟待解决的难题，颅脑损伤占全身创伤发生率的第二位，但其造成的死亡率和致残率却均居首位，并且发病率呈现逐年上升的趋势，患者的死亡率和致残率风险依旧居高不下。去骨瓣减压手术是一种治疗颅脑损伤的常用手段，适用于重型颅脑损伤患者，可以缓和脑肿胀、持续降低颅内压。亚低温治疗通常以物理降温的方式将患者体温降至预期水平，从而达到治疗目的。两种治疗方案存在各自的優缺点。研究发现，亚低温治疗对去骨瓣减压术有较好辅助效果，可抑制脑组织炎性介质的生成，减少内源性毒性产物的生成及释放，预防继发性脑损伤的发生，可更有效控制患者颅内压，促使患者神经功能恢复，更好的改善患者预后。不断有专家尝试将两者结合并应用于临床治疗。本综述对亚低温治、去骨瓣减压术及两者联用方案的研究情况进行梳理。期待对颅脑损伤的研究提供帮助。

关键词：亚低温治疗、去骨瓣减压术、颅脑损伤

【中图分类号】 R651.1+5 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）12--02

颅脑损伤是一种由外力作用导致的脑功能或脑病理生理异常变化的疾病。据估计，全世界每年约有7000万例新发TBI患者，在英国，TBI已成为40岁以下人群常见的残疾和死亡原因之一[1]。

TBI的发生率逐年上升。2016年全球疾病统计报告指出1990年-2016的年间TBI发病率总体增加了3.6%，以欧洲及中亚地区较为明显。据美国疾病控制与预防中心（CDCP）统计美国1997-2007年的年均TBI死亡人数为有53014人（18.4/10万人）[2]。同时CDCP就2002-2006年美国400余家医院的急诊收治情况进行统计，发现TBI患者中，因交通事故原因占比16%，头部钝挫伤占20%，暴力袭击占11%，跌倒与坠落为主要原因占38%（主要是儿童和老年人），其他原因占15%，跌倒坠落也是经济发达国家TBI的主要病因[1]。

颅脑损伤的治疗

TBI患者的治疗除了如何处理基础损伤和颅内压变化外，其治疗方法的选择和预后也一直困扰着临床医生。常规的治疗方式有渗透疗法、神经细胞营养治疗、止血药物治疗、手术治疗和亚低温治疗等。虽存在着部分争议，但长期的临床实践和随机对照试验（RCT）结果证实了上述方法在疾病治疗中发挥积极作用[3]。本综述重点以亚低温治疗和去骨瓣减压术治疗（DC）进行论述。

一、亚低温治疗

1.1亚低温治疗发展历史

亚低温治疗是一种重要的神经功能保护方法，用于多种神经系统疾病的治疗，如TBI、脑梗死、蛛网膜下腔出血、脊髓损伤、肝性脑病和新生儿围产期脑病等。20世纪末期，Ginsberg等首次提出亚低温治疗的概念，并以32～35℃作为目标温度，将原本笼统的温度控制区间加以限制[4]。随着科技的发展，低温控制药物及技术愈发成熟，越来越多的科研团队投入到了亚低温神经保护的研究中。2006年Lyden等综述了有关低温治疗的研究结果，将控温区间做出了明确划分：轻度（32～35°C）、中度（28～32°C）、深度（20～28°C）和极度（≤20°C）。将轻度与中度低温区间归为亚低温。研究发现，临床环境在32～34°C的亚低温治疗方案可能是最佳选择[5]。

1.2亚低温治疗的疗效

亚低温治疗所表现这种神经保护作用可能与其降低代谢、减少自由基生成、减轻炎症和抑制细胞凋亡有关。1997年，Marion等发表的一项84名重型TBI病例的随机对照试验，结果表明，接受了亚低温治疗（33℃，24 h）的实验组3个月和6个月时的神经功能恢复更好[6]。2002年由多个医学中心的临床数据汇总结果表明，心脏骤停患者在发病后12～24 h内进行亚低温治疗有助于患者的神经功能及心脏功能恢复，同时可减低死亡率[7]。早期的临床试验对于亚低温治疗效果的评价推动着这项技术的普及应用。2011年一项由232名重型TBI病例组成的随机对照试验结果表明，接受早期48小时亚低温治疗（33℃）对患者预后没有明显改善[8]。一项Cochrane系统评价汇总了37项相关研究，发现亚低温治疗可以改善神经功能恢复，但不能降低重型TBI治疗时的死亡率[9]。同一时期的负面研究结果无疑让人们对亚低温治疗的疗效产生疑问。但是亚低温治疗的临床疗效具有明确的疗效。

二、去骨瓣减压术

2.1去骨瓣减压术的发展

去骨瓣减压术是一种神经外科常见手术。该手术方式最早在1901年由诺贝尔医学奖得主Theodor Kocher记录并实施。DC改变了颅骨固有的生理结构使其能有效控制与缓解颅内高压和脑水肿情况。Zweckberger等进行了小鼠TBI模型实验，结果表明DC对继发性TBI和脑水肿有明确缓解作用[10]。DC逐渐在临床治疗中普及。

2.2去骨瓣减压术的疗效

过去10年间，两项随机对照试验的结果得到了重视。2011年完成的DECRA实验就弥漫性TBI患者双侧额顶部DC的疗效进行了统计。该试验收集了2002-2010年间155个标准病例（一线药物治疗1 h，ICP>20 mmHg，持续时间超15 min），随机分配至手术组或内科治疗组，持续随访6个月评估神经功能恢复情况。结果表明，手术组与内科治疗组患者预后无明显差异，死亡率相似（19%vs 18%），不良结局病例较多（70%vs 51%），其中颅内压控制优于内科治疗组，DC对于患者的治疗效果无明显改善[11]。

2016年完成的RESCUEicp试验考察了DC对于难治性高颅压患者的疗效。该试验筛选了408例TBI患者（药物治疗后ICP>25 mmHg，持续时间1～12 h），分成手术组与内科治疗组。手术组根据病情需要进行单侧或双侧DC。患者经治疗后接受为期12个月的随访。根据GOSE预先将轻中度残疾预后归入“良好结局”。试验结果表明，在经治6个月后，手术组的治疗效果（以良好结局为准）要优于内科治疗组（42.8%vs 34.6%），死亡率也较低（26.9%vs 48.9%）。12个月时，手术组的疗效同样优于内科组（45.4%vs 32.4%），但是患者呈植物状态的概率更高（8.5%vs 2.1%），重度残疾的患者数量较多[12]。

针对这两项研究，结合各医学中心及专家学者多年来对DC的研究成果，美国脑创伤基金会（BTF）就DC使用提供了系统性指导意见，发表的第四版指南将大骨瓣减压术作为ⅡA级证据推荐用于重型TBI患者的治疗。对于难治性颅内压升高患者建议应用DC，有助于控制ICP并减少ICU住院周期[13]。2017年在英国剑桥大学举办的TBI治疗会议上，专家们总结并发布了针对DC治疗方案的共识声明，从DC的早期应用、延期DC对颅内高压的控制、围手术期管理、颅骨修复重建、经济欠发达国家的DC等六个方面进行了总结，并提出指导性意见[14]。

三、去骨瓣减压术与亚低温治疗联合应用治疗颅脑损伤

3.1去骨瓣减压术与亚低温联合应用的原因

DC对于颅内压升高，脑水肿有着明确的治疗与控制作用[15]。某些重型颅脑损伤及伴发难治性颅内压增高患者在单独应用DC治疗的治疗效果欠佳。亚低温治疗有降低受损脑组织温度、下调机体代谢率、缓解脑组织肿胀等作用。同时在控制颅内异常代谢、控制炎症反应和调节内环境等方面效果优秀。临床医生逐渐尝试将DC和亚低温疗法同时应用于颅脑损伤的治疗中。

3.2去骨瓣减压术与亚低温联合应用的研究进展

邓峰等于1998-2002年间对37例颅脑损伤病例进行了预后情况的分组统计。22例设为手术，应用DC和亚低温治疗;15例设为内科组，单独应用DC治疗。对患者进行为期6个月的随访，根据GOS评价预后情况。结果表明，手术组预后良好率为59.1%，内科组为33.3%。联合应用效果优于单独DC治疗[16]。2013年徐卫旭等筛选了64例重型颅脑损伤患者，随机分为DC与亚低温联合治疗和手术组两组。联合治疗组在DC术后立即应用亚低温治疗，亚低温状态维持在32～35℃，比较两组患者颅内压变化及神经功能预后恢复情况。结果显示，术后72 h联合治疗组的颅内压指标优于手术组（17.1±1.3 mmHg vs 19.8±1.5 mmHg，P<0.05），联合治疗组3个月后预后情况优于手术组（预后良好人数18人vs 9人）[17]。对于颅脑损伤患者亚低温治疗与DC的联合应用展现了较好的疗效。2017年Tang等采用随机对照试验的结果引起了人们的注意。该实验纳入了60例颅脑损伤病例，患者入院时的GCS评分在3～8分之间，随机分为两组。联合组中在DC术后立刻行亚低温治疗（诱导维持温度32～35℃，持续72 h以上），手术组单纯应用DC。治疗完成后进行6个月随访并根据GOSE评判预后恢复状况。结果表明，联合组GOSE>4的患者人数要多于手术组（11人vs 6人）。联合组的死亡人数也明显小于对照组（3人vs 10人）。但聯合组的肺部感染及电解质紊乱概率要明显大于手术组（66.7%vs 36.7%;53.2%vs 23%）。试验对联用方案做出了部分正面评价，同时指出联用方案并发症较多[18]。有研究人员就神经元特异性烯醇化酶（NSE），星形胶质源性蛋白（S100β）、白介素-6（IL-6）等神经与体液恢复指标评价DC与亚低温治疗联用的具体疗效，没有提出明确结论[19.20]。目前，对于DC与亚低温治疗联合应用的疗效仍不明确。因此，这种联用治疗方式对患者的具体收益情况还有待进一步的临床验证。

四、颅脑损伤治疗的前景展望

颅脑损伤作为困扰临床治疗的一种严重疾病，有着起病急，预后差，死亡率高等特点。患者易出现肢体残疾，精神障碍等不良预后情况，严重阻碍患者个人发展，为家庭带来沉重的负担，损害社会经济发展与和谐稳定。去骨瓣减压术和亚低温治疗是神经外科常见的治疗方法，具有长期临床实践经验，但其治疗效果仍然存在一些争议。

去骨瓣减压术联合亚低温治疗是一种行之有效的方案，弥补了单一治疗方案的不足，但是，尚无明确的循证医学证据汇总各中心实验结论进行有效总体治疗效果评价。需要更多高质量RCT试验、系统评价、Meta分析对疗效进行分析、验证。同时，还需进一步加强医疗人才培养和医疗设施建设，提高神经外科的诊治水平，多方面促进提高医疗水平，改善颅脑损伤预后，提高患者的生存质量。

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通讯作者：王浩岩，副主任医师。