冠状动脉微血管功能障碍研究进展

凌浩 刘明明 于雪

冠状动脉（冠脉）微循环由直径＜500 µm 的微血管（微动脉、毛细血管和微静脉）共同组成，调控心肌细胞血流灌注、氧气分布及能量代谢，参与维持心肌细胞生理功能和冠脉循环稳态。冠脉微血管功能障碍（CMVD）定义为冠状前小动脉和小动脉结构和（或）功能异常导致的心肌缺血及劳力性心绞痛的临床综合征。部分冠脉疾病患者在心外膜冠脉无阻塞情况下发生缺血性事件，与冠脉微循环功能异常有关。

1 微循环与CMVD

CMVD 机制较为复杂，在疾病发展进程中受诸多因素影响。冠脉微循环结构异常包括冠脉微血管重构、微血管床受损及纤维化。胶原沉积可致微血管管壁厚度增加、管腔扭曲变窄，伴血管收缩反应增强和微血管阻力增加，血流灌注减少导致心肌缺血缺氧。CMVD 早期因微血流动力学改变可发生冠脉微血管重构。此外，微血管床受损致微血管稀疏，成纤维细胞聚集于细胞外基质，胶原合成增加引起微血管纤维化。

CMVD 微血管内皮细胞功能障碍表型可早于心肌细胞损伤出现[1]。一氧化氮（NO）生物利用度降低和活性氧增加可导致微血管稀疏和重构，内皮细胞依赖性舒张减弱。微血管内皮细胞线粒体活性氧堆积引起氧化应激、凋亡和线粒体动力学紊乱，参与心肌缺血再灌注损伤。线粒体分裂融合动力学参与协调微血管内皮细胞增殖迁移、血管生成、通透性、黏附分子表达、屏障功能等生理过程。因此，冠脉微血管内皮细胞线粒体功能障碍可能是CMVD 发病机制之一。此外，微血栓和血小板聚集引起的微栓塞造成以冠脉微循环阻塞、微血管收缩舒张功能紊乱、炎性反应为特征的微梗死。冠脉微血管痉挛与局部儿茶酚胺增加有关[2]，导致微动脉管腔闭塞，心肌血流灌注降低，发生微血管性心绞痛。

另外，一些新的信号通路已被证实参与CMVD的病理机制。雌激素受体信号通路可通过调节钙内流、ATP 生成改善微血管内皮细胞线粒体功能[3]，这也是绝经后女性更易发生CMVD 的原因之一。Rho/Rho 激酶信号通路参与调控冠脉微血管舒缩[4]。内质网应激蛋白激酶R 样内质网激酶（PERK)/钙调神经磷酸酶（calcineurin）/活化T 细胞核因子（NFAT）诱导的冠脉微血管内皮细胞凋亡、炎性反应和微血栓是非阻塞性冠脉疾病和CMVD 的重要机制[5]。肿瘤坏死因子配合基超家族成员18（TNFSF18）信号通路可促进信号传导与转录激活因子1（STAT1）磷酸化，激活血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、整合素[6]，加重CMVD（见图1）。

图1 冠脉微血管结构和功能异常机制示意图

2 CMVD和冠脉疾病

CMVD 和冠脉微血管病变可与非阻塞性冠脉疾病（INOCA）、射血分数降低心力衰竭（HFrEF）、射血分数保留心力衰竭（HFpEF）、ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）等疾病共存，并贯穿疾病发生发展的进程。

INOCA 中CMVD 发生率约为 45%～60%。CMVD 造成的血液供应与心肌氧需求不匹配是INOCA 的关键因素[7]。冠脉造影未见异常的INOCA 患者血清内皮素-1（ET-1）水平升高，导致冠脉微血管长期处于收缩状态，引起缺血症状[8]。1 项纳入391 例心绞痛患者的多中心临床研究表明，超过75%的INOCA 组患者存在明显冠脉微血管失调（微血管痉挛性心绞痛）。INOCA 组心绞痛评分绝对值较药物组、经皮冠脉介入组、冠脉旁路移植术组分别降低12%、21%、27%，心绞痛症状更为严重。此外，治疗6 个月后INOCA 组持续心绞痛发生率为80%，治疗反应较差，不良心血管事件发生率为6%[9]。

INOCA 患者心血管事件发生风险增加，较易进展为HFpEF。缺乏可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）合成的环磷酸鸟苷可导致冠脉微循环和内皮依赖性血管舒缩调节受损[10]。一氧化氮-环磷酸鸟苷-蛋白激酶G 通路受损是HFpEF 患者的重要微循环学病理特征，HFpEF 患者如合并微血管功能障碍，预后较冠脉微循环功能正常者更差[11]。此外，冠脉微循环与HFrEF 同样存在关联。VICTORIA Ⅲ期临床研究在中位随访期10.8 个月后，接受鸟苷酸环化酶刺激剂维利西胍治疗的HFrEF 患者与服用安慰剂患者相比心血管事件死亡率降低，可能与维利西胍增强sGC 对内源性NO 敏感性，改善冠脉微循环功能有关。

STEMI 患者梗死区域50%以上的冠脉微血管血流灌注降低[12]。再灌注过程中血小板聚集形成微栓塞，导致微血管内皮细胞进一步损伤[13]。1 项纳入85 例STEMI 患者的临床研究表明，支架置入术前CMVD 较严重患者（冠脉微循环阻力指数IMR＞40）的临床获益最大[14]，冠状动脉血流储备（CFR）、IMR 等指标显著改善。支架植入术后28 例患者IMR 仍升高（＞40），可能与微血栓形成有关。非ST 段抬高型急性冠脉综合征多伴有广泛性CMVD 表型[15]。上述临床研究均表明冠脉微循环与冠脉疾病密切相关。

3 冠脉微循环测评技术和血清标志物

微循环功能测评技术的发展为临床了解冠脉微循环功能提供了支持。侵入性检查可评估冠脉微血管痉挛、冠脉血流储备、微血管阻力和反应性，如介入诊断程序。CMVD 可与心外膜动脉梗阻性狭窄或痉挛并存，非侵入性检查（多普勒超声心动图等）有助于排除外周阻塞性冠脉疾病，对冠脉微血管疾病的预后判断和不良结局预测有一定价值[16]。负荷磁共振心肌灌注成像可预测CMVD患者因冠脉微循环缺血导致的不良临床转归[17]，有助于临床医生制定干预措施和调整治疗策略。CMVD 的解读也不应仅局限于血流灌注量，基于通用微循环框架的微循环功能可视化新技术为临床评价冠脉微循环功能提供了新策略[18]。

寻找微循环血清标志物对CMVD 的诊断和治疗具有重要临床意义。非对称二甲基精氨酸、同型半胱氨酸水平增加可预测CMVD 患者主要心血管事件的发生风险[19]。血清可溶性生长刺激表达基因2 蛋白（ST2）和CD40 配体（CD40L）水平升高与微血管心绞痛患者心肌纤维化有关[20]。血清素、半乳凝素4、生长分化因子15 等水平在微血管心绞痛和INOCA 患者中升高。

4 CMVD与冠脉疾病治疗策略

CMVD 与冠脉疾病患者主要心血管事件和全因死亡升高相关，心外膜动脉血流灌注恢复与冠脉微循环血流灌注改善并不完全平行。目前，尚无以CMVD 为研究对象并以主要心血管事件为观察终点的大样本随机临床研究，CMVD 治疗主要通过防止心肌缺血，延长无重大心血管不良事件生存期。筛选和开发改善冠脉微循环的药物具有重要的临床价值，为INOCA、STEMI、HFpEF等疾病的治疗提供了新策略。

INOCA 患者冠脉微循环功能存在异质性，短效硝酸盐药物疗效并不一致；长效硝酸盐耐受性和疗效均较差，使微血管性心绞痛症状加重。此外，INOCA 患者血清ET-1 增高，ET-1 受体拮抗剂为微血管性心绞痛的精准治疗提供了新策略。高血脂、高血压、高血糖等因素均可导致冠脉微血管病变、血管痉挛性功能障碍及微循环结构重构。他汀类药物联合血管紧张素转换酶抑制剂、受体阻滞剂和二甲双胍可改善冠脉微血管功能[21]。通过降脂、抗炎、增加NO 生物利用度和微血管内皮细胞依赖性舒张等机制使INCOA 患者获益。晚期钠通道阻滞剂雷诺嗪对冠脉血流储备较低的微血管性心绞痛INOCA 患者有益，伊伐布雷定对心绞痛症状持续患者可能有益，但其在微血管性心绞痛患者中的疗效仍存争议。Rho 激酶抑制剂法舒地尔可抑制冠脉微血管痉挛[22]，改善心绞痛症状。

STEMI 患者预后与心外膜冠脉血流和冠脉微血管功能相关。约50% STEMI 患者经皮冠状动脉介入术（PCI）后冠脉微循环功能异常，故应积极纠正冠脉微血管病变。GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂替罗非班有助于降低血栓负荷造成的冠脉微栓塞，而支架置入和抽吸取栓并不能改善STEMI 患者冠脉微循环[23]，但新型P2Y12 抑制剂替格瑞洛可减少STEMI 患者CMVD 的发生[24]。尼可地尔通过开放血管平滑肌ATP 敏感的钾离子通道，扩张冠脉微血管。STEMI 患者PCI 术前使用尼可地尔、术后予以低剂量链激酶可降低PCI 术后微循环阻力指数[25]，改善患者长期预后。PARAMOUNT、PARAGON-HF、PARALLAX 和PROVE-HF 等 研究[26-29]均证实沙库巴曲缬沙坦对HFpEF 患者治疗获益不依赖于其降压作用，可能与改善心脏重构和冠脉微循环功能等多种机制有关。

小分子蛋白钙蛋白酶calpain、氟取代基TT-10、神经肽Y 可通过增加内皮细胞依赖性微血管舒张改善冠脉微循环功能[30]。应用自体CD34+干细胞移植可改善合并CMVD 和难治性心绞痛的INOCA患者的冠脉微循环。此外，益气活血中药[31]和物理康复[32]可促进冠脉毛细血管床开放，改善冠脉微循环功能。采取控制CMVD 风险因素和改善微循环药物治疗的分层管理策略，可改善冠脉疾病患者的长期预后。

5 小结

冠脉微循环病理表型和冠脉疾病的因果关联明确，微循环灌注不完全依赖循环血流动力学。寻找微循环功能血清标志物，开发冠脉微循环功能测评技术，搭建由心内科临床医生和微循环领域学者共同参与的临床冠脉微循环功能测评工作站，将有助于早期发现亚临床心血管疾病和心血管事件风险分层管理，改善冠脉疾病患者预后和转归。