解毒祛瘀滋阴方对原发性干燥综合征伴抑郁患者高凝血状态及临床疗效的影响

杨孝兵 龙小琴 蔡 慧

原发性干燥综合征（pSS）是一种慢性自身免疫性疾病，可累及中枢神经系统，表现为抑郁，有研究表明pSS 患者抑郁的患病率明显高于健康对照组（38.1%比7.9%）[1]。同时，pSS 患者凝血功能多有异常[2]，但目前对原发性干燥综合征伴抑郁（pSS-MDD）患者凝血状态的研究不多。本研究采用解毒祛瘀滋阴方联合羟氯喹治疗pSS-MDD 患者，评价其对凝血功能及临床疗效的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2020 年3 月至2021 年6 月在浙江省湖州市第三人民医院门诊和住院就诊的pSSMDD 患者共56 例，采用随机数字表法分成西药组27 例、中西医组29 例，另选30 例无明显器质性疾病和精神心理疾病的pSS 患者为对照组，所有研究对象均签署知情同意书。本研究经浙江省湖州市第三人民医院伦理委员会审核通过（批号2020-010）。

1.2 纳入标准 （1）pSS 符合《2016 年干燥综合征国际分类（诊断）标准》[3]。MDD 符合《精神障碍诊断与统计手册》第5 版（DSM-5）中抑郁症的诊断标准[4]，17 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥18 分[5]。（2）中医辨证属阴虚、热毒、血瘀证。证候标准参照《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》[6]、《实用中医风湿病学》[7]中的相关内容拟定。阴虚热毒血瘀证除具备口干、咽干、唇干、眼干、皮肤干裂等干燥症状外，还伴有咽痛、舌痛、双眼发红、牙龈肿痛、发颐或瘰疬、低热羁留、皮肤斑疹、指趾发绀、关节肿痛、失眠、烦躁、情绪低落等症，舌红干瘦、中有裂纹或舌暗，苔黄厚或黄燥，脉弦或细数或涩。（3）年龄18周岁以上，性别不限。

1.3 排除标准 （1）需要服用抗抑郁药物治疗或存在消极情况者；（2）合并感染或其他严重的自身免疫性疾病；（3）合并严重的心脑血管、肝肾、内分泌等系统性疾病；（4）合并恶性疾病，如实体类肿瘤、血液肿瘤；（5）妊娠或哺乳期妇女；（6）不能接受治疗方案者。

1.4 脱落标准 （1）主动退出试验者；（2）试验中接受了除方案规定以外的其他治疗者；（3）试验中出现了不良反应或其他情况无法继续参与试验者。

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 西药组 口服羟氯喹片（上海中西药业公司，批号171080，规格：100 mg/片），每天2 次，每次200 mg。治疗12 周。

2.1.2 中西医组 在西药组治疗基础上，予解毒祛瘀滋阴方治疗，拟方：白花蛇舌草30 g，丹参12 g，当归、赤芍各10 g，百合12 g，生地黄18 g，麦冬15 g，炙鳖甲10 g，青蒿9 g，甘草6 g 等，水煎，每日1 剂，分早晚2 次服用。如热毒明显加黄芩9 g 或大黄6 g，阴虚明显加石斛（先煎）9 g，血瘀明显加川芎9 g。治疗12 周。

2.2 观察指标

2.2.1 实验室指标 治疗前和治疗后实验室检测项目包括尿常规，血常规，血沉（ESR），免疫球蛋白A、G、M（IgA、IgG、IgM）和血浆凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（APTT），凝血酶时间（TT），纤维蛋白原（FIB），D-二聚体（D-D）。尿液样本为清晨空腹状态下采集的中段小便，血液样本为清晨空腹状态下采集的静脉血，尿液和血液样本均由医院检验科检测。

2.2.2 疾病活动度评分 干燥综合征疾病活动度的评价采用欧洲风湿病联盟（EULAR）制定的干燥综合征病情评估指数（ESSDAI）评分[8]；抑郁病情活动度采用HAMD 评价[5]。

2.2.3 不良反应 观察中西医组和西药组治疗期间不良反应发生情况，如腹痛、腹泻、皮疹等症状。

2.3 疗效标准 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]制定疗效判定标准，用于12 周治疗后判定两组患者抑郁的临床疗效。疗效指数=（治疗前HAMD 积分-治疗后HAMD 积分）/治疗前HAMD 积分×100%。治愈：疗效指数≥90%；显效：60%≤疗效指数＜90%；有效：25%≤疗效指数＜60%；无效：疗效指数＜25%。愈显率=（治愈例数+显效例数）/总例数×100%。

2.4 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较用配对t 检验。计数资料用率或构成比（%）表示，采用卡方检验。相关性分析采用Pearson 相关分析。检验水准α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 三组pSS 患者一般资料比较 中西医组1 例在治疗8 周时因不愿继续服用中药退出，1 例在治疗4周时因失联脱落，西药组1 例在治疗4 周时因工作调动外地脱落，相关数据均纳入后续分析中。中西医组、西药组和pSS 对照组在性别、年龄、病程上比较差异也无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 三组pSS 患者一般资料比较

3.2 pSS-MDD 组与pSS 对照组凝血功能及HAMD评分的相关性分析 与pSS 对照组比较，pSS-MDD组患者FIB、D-D 值更高，差异均有统计学意义（t=2.162、3.216，P=0.033、0.002）。而PT、APTT、TT 值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 pSS-MDD 组与pSS 对照组凝血功能及HAMD 评分比较（）

表2 pSS-MDD 组与pSS 对照组凝血功能及HAMD 评分比较（）

注：pSS-MDD 组为原发性干燥综合伴抑郁患者；pSS 对照组为无明显器质性疾病和精神心理疾病的原发性干燥综合征患者；PT 为血浆凝血酶原时间；APTT 为活化部分凝血活酶时间；TT 为凝血酶时间；FIB 为纤维蛋白原；D-D 为D-二聚体；HAMD 为汉密尔顿抑郁量表；与pSS 对照组比较，aP＜0.05

经Pearson 相关分析检验，HAMD 评分与FIB、D-D 值呈正相关（r=0.264、0.307，P=0.013、0.004），说明FIB、D-D 值和pSS 患者HAMD 分值正向相关。

3.3 两组pSS-MDD 患者治疗前后凝血功能的比较治疗前两组间PT、APTT、TT、FIB、D-D 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，中西医组PT、APTT、FIB、D-D 水平下降（t=4.961、2.807、5.762、4.398，P＜0.001、=0.008、＜0.001、＜0.001），西药组PT、APTT、D-D 水平下降（t=3.956、8.012、5.120，P 均＜0.001），中西医组FIB、D-D 水平低于西药组，差异均有统计学意义（t=-2.669、-2.425，P=0.010、0.019）。见表3。

表3 两组pSS-MDD 患者治疗前后凝血功能比较（）

表3 两组pSS-MDD 患者治疗前后凝血功能比较（）

注：中西医组用解毒祛瘀滋阴方联合羟氯喹治疗；西药组单用羟氯喹治疗；pSS-MDD 为干燥综合伴抑郁；PT 为血浆凝血酶原时间；APTT 为活化部分凝血活酶时间；TT 为凝血酶时间；FIB 为纤维蛋白原；D-D 为D-二聚体；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与西药组治疗后比较，bP＜0.05

3.4 两组pSS-MDD 患者治疗前后疾病活动指标比较 治疗前两组间ESR、IgA、IgG、IgM、ESSADI 评分、HAMD 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，中西医组ESR、IgG、IgM、ESSADI 评分、HAMD 评分均降低（t=7.616、6.109、4.716、4.329、9.767，P 均＜0.001），西药组ESR、IgM、ESSADI 评分、HAMD 评分均降低（t=5.769、3.720、3.023、11.463，P＜0.001、＜0.001、=0.006、＜0.001），中西医组ESR、IgG、IgM、ESSADI 评分、HAMD 评分较西药组均下降明显，差异有统计学意义（t=-2.675、-3.701、-2.228、-2.389、-2.041，P=0.010、0.001、0.030、0.020、0.046）。见表4。

表4 两组pSS-MDD 患者治疗前后疾病活动指标比较（）

表4 两组pSS-MDD 患者治疗前后疾病活动指标比较（）

注：中西医组用解毒祛瘀滋阴方联合羟氯喹治疗；西药组单用羟氯喹治疗；pSS-MDD 为原发性干燥综合伴抑郁；ESR 为血沉；IgA 为免疫球蛋白A；IgG 为免疫球蛋白G；IgM 为免疫球蛋白M；ESSDAI 为干燥综合征病情评估指数；HAMD 为汉密尔顿抑郁量表；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与西药组治疗后比较，bP＜0.05

3.5 两组pSS-MDD 患者临床疗效比较 中西医组临床疗效优于西药组，差异有统计学意义（χ2=9.465，P=0.047）。见表5。

表5 两组pSS-MDD 患者临床疗效比较[例（%）]

3.6 不良反应 中西医组患者中，有2 例出现轻微腹痛伴大便次数增多，未予特殊处理均自愈。西药组1 例患者出现皮疹伴瘙痒，予抗过敏对症处理后痊愈。上述3 例出现不良反应患者均完成了12 周治疗。

4 讨论

2019 年中国精神卫生调查（CMHS）结果显示，全人群MDD 的患病率为6.80%[10]，pSS 全球患病率0.05%～1.00%[11]，36.9%的pSS 患者伴有抑郁[12]，远高于全人群的发生率。FIB 能促进血小板聚集、增加血黏度和促进血栓形成[13]，D-D 是衡量血栓性疾病纤溶亢进的高敏感指标[14]，FIB、D-D 水平的升高提示血液高凝。pSS 患者存在高凝血状态[2]，本研究结果显示，pSS-MDD 患者FIB 和D-D 水平均明显升高，存在血液高凝状态，这与国内pSS 凝血状态的相关研究结果一致[15]。FIB 和D-D 水平的升高与pSS 患者HAMD 评分值呈正相关关系，但考虑到相关程度不高，因此高凝血状态是否可预测pSS 患者发生抑郁尚不能明确，但临床上对存在高凝血状态的pSS 患者应警惕抑郁的发生。

pSS 病理基础是血管炎[16]，血管内皮受累易表现出血液流变学、高免疫球蛋白血症、皮肤血管病变、淋巴瘤、血管内皮细胞损伤等方面的异常，这些病变都可以导致pSS 患者凝血、纤溶系统失衡，使血液处于高凝状态[14]。pSS-MDD 的发生与免疫炎症相关[17-19]，免疫炎症又促进pSS-MDD 血液高凝状态的形成，pSS-MDD 发病机制尚不明确，推测其发生和血管炎与神经免疫炎症密切相关，但具体机制仍有待进一步的研究。

pSS 归属于中医“燥证”“燥毒”“痹证”等范畴，病机关键是热毒、血瘀、阴虚兼杂[20-21]，这种证型特点在pSS-MDD 患者中表现得更为突出。解毒祛瘀滋阴法（方）在自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、pSS 的治疗上具有较好的疗效[22-23]。本研究所选解毒祛瘀滋阴方中地黄可滋补肾阴，鳖甲能滋阴退热，麦冬养阴生津兼润肺清心，百合养肺胃之阴兼可清心宁神，白花蛇舌草味甘性寒可清热解毒，丹参、当归活血化瘀，赤芍、青蒿清热凉血，甘草调和药性，全方共奏滋阴润燥、清热凉血、解毒化瘀之功，尤其是在滋养肾、肺、胃之阴的同时兼能清心宁神，更契合pSS-MDD患者的病机。本研究显示，采用解毒祛瘀滋阴方治疗的中西医组比西药组能显著降低pSS-MDD 患者FIB、D-D、ESR、IgG、IgM 水平和ESSADI、HAMD 评分，在改善抑郁临床疗效上，中西医组也明显优于西药组，说明解毒祛瘀滋阴方具有调节高凝血状态、免疫功能异常的作用，并能提高临床疗效。

综上所述，pSS-MDD 患者存在明显的高凝血状态，解毒祛瘀滋阴方能有效改善pSS-MDD 患者的高凝血状态和疾病活动相关指标。对于pSS 患者应注意筛查凝血功能，如存在高凝状态需注意发生抑郁的可能，应尽早进行心理测评及疏导，采用解毒祛瘀滋阴方治疗具有较好的临床疗效，值得推广应用。