糖尿病对COVID-19患者疾病严重程度和死亡率影响的Meta分析

林欣欣，张楚涵，孔颢霖，何沐宸，徐 琳，杨中汉

(1.中山大学医学院，广东 深圳 518107；2.中山大学公共卫生学院, 广东 广州 510006)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种由SRAS-CoV-2引起的新型急性呼吸道传染病，自2019年12月开始发现并在短时间内引起世界范围内的暴发流行，一年来疫情愈演愈烈。机体感染SRAS-CoV-2后的严重程度可有不同，从轻微、自限性的流感样疾病到引起严重的系统性疾病。有相关研究表明糖尿病患者合并COVID-19的死亡率更高[1]。虽然目前已有较多报道，但结果不尽一致，故本研究收集针对COVID-19患者的相关研究报道进行Meta分析，评估COVID-19患者中并发糖尿病对COVID-19预后的影响。

1 资料与方法

1.1文献检索 资料来源于系统检索的数据库，包括PubMed，Embase, 中国知网，以(1)“COVID-19” OR “SARS-CoV-2” OR “Coronavirus” OR “novel coronavirus” AND “clinical characteristics” (2) “COVID-19” OR “SARS-CoV-2” AND “Diabetes”为主题词联合检索，语言限制为英文和中文，年龄限制为成年人(年龄≥18岁)，获得截止至2021年2月关于糖尿病与COVID-19的文献。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准为：(1)经确诊为COVID-19患者；(2)文献统计方法恰当，数据表达明确，各文献有综合的统计指标；(3)研究对象为成年人(年龄≥18岁)。此外，没有性别、年龄、种族或合并症等方面的限制。

排除标准为：(1)研究中未提供充足原始数据或数据有误；(2)非原创性研究，例如为摘要、评论或综述类研究；(3)研究设计有明显的缺陷，如缺乏对照组；(4)重复报道的数据；(4)样本量小于20例；(5)非采用英文或中文发表的文献。

1.3文献筛选与数据提取 由两名研究员按照纳入标准筛选文献，如出现意见分歧则由第3名研究员裁定。过程为：①根据检索式检索得到文献并使用Endnote管理文章；②使用Endnote删去重复文献；③读标题和摘要删去不合适文献；④下载文献全文进行阅读，最终确定符合要求的文献纳入Meta分析；⑤采用统一自制表格收集资料，提取数据。

对于所有符合条件的研究，我们提取了有关国家、地区(就诊医院)、研究规模、患者特征(是否有糖尿病，疾病严重程度)等信息。为了纳入尽可能多的数据并且避免重复，我们纳入同一地区中来自不同医院的数据。

根据研究目的的需要，我们将患者的结局分为严重/危重和死亡。综合诊疗方案的标准，符合以下至少一个标准则定义为重型/危重型：(1)出现气促、呼吸频率(RR)≥30次/min；(2)静息状态下脉搏血氧饱和度≤0.93；(3)氧合指数(PaO2/FiO2)≤300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；(4)出现呼吸衰竭且需要机械通气，或出现休克，或合并其他器官功能衰竭需要入住重症监护病房(ICU)治疗。

1.4统计学方法 数据通过RevMan 5.4进行分析，将提取的原始数据输入软件中进行Meta分析，糖尿病对结局影响的效应值指标合并后采用OR及其95%CI呈现。其中P<0.05即认为差异有统计学意义。采用I2检验的结果作为异质性判断的依据，若I2<50%，则认为异质性较小，可采用固定效应模型分析，反之若I2>50%，则使用随机效应模型。文献发表偏倚的评估采用绘制漏斗图，并进行Egger检验的方法。

2 结 果

2.1文献筛选 初步检索共检索出4 621篇文献，使用Endnote排除重复文献893篇，阅读题目及摘要排除文献3 166篇，通读全文后排除480篇，排除原因包括来源于同一地区同一医院的重复数据(44篇)，未提供关于疾病严重程度的相关信息(436篇)。最终共纳入82篇文献[2-83]，包括35 715例研究对象，见图1，表1。

图1 筛选流程图

表1 纳文献特征

2.2Meta分析结果 本Meta分析中共纳入35 715例COVID-19患者，其中包括糖尿病患者5 635人，非糖尿病患者30 080人。由于关于糖尿病与COVID-19不良预后及糖尿病与死亡的关系分析I2均大于50%，故采用随机效应模型分析，关于糖尿病与发生重症的关系分析I2<50%，故采用固定效应模型分析。结果显示，糖尿病与COVID-19不良预后呈正相关[OR2.29 (2.14, 2.46),P<0.01;I2: 52%,P<0.01]。亚组分析结果显示，糖尿病与发生重症[OR2.40 (2.20, 2.62),P<0.01;I2: 49%,P<0.01]和死亡[OR2.08 (1.70, 2.56),P< 0.01;I2: 60%,P<0.01] 的风险升高相关，见图2～4。

图2 糖尿病与COVID-19不良预后的关系

图3 糖尿病与COVID-19重症的关系

2.3发表偏倚 绘制糖尿病与COVID-19不良预后关系的漏斗图，漏斗图直观结果显示对称性良好，进行Egger检验评估发表偏倚，Egger检验结果t=1.14，P=0.258，提示不存在发表偏倚, 见图5。

图5 糖尿病与COVID-19不良预后Meta分析漏斗图

3 讨 论

这篇Meta分析共纳入了82项医院来源的观察性研究，数据来自亚洲(中国、韩国、日本等)、美洲(美国等)及欧洲(意大利、英国、丹麦等)，其中来自中国的数据占了大部分。结果表明在COVID-19患者中，糖尿病与COVID-19不良预后有关[OR2.29 (2.14, 2.46),P<0.01;I2: 52%,P<0.01] ，且基于亚组分析的结果显示，糖尿病与COVID-19重症发生率[OR2.40 (2.20, 2.62),P<0.01;I2: 49%,P<0.01]及死亡率[OR2.08 (1.70, 2.56),P<0.01;I2: 60%,P<0.01] 升高呈正相关。此前已有报道指出糖尿病与COVID-19不良预后有关，如 Kumar等[84]开展一项Meta分析，纳入33项研究共16 003例患者，结果显示患糖尿病的COVID-19患者其死亡率相对血糖正常组显著升高(OR1.90；95%CI: 1.37-2.64；P<0.01)，且发生COVID-19重症风险也升高(OR2.75；95%CI：2.09-3.62；P<0.01)。我们的Meta分析进一步更新了目前已有的研究结果，由初筛结果的4 621个数据到最终的82个数据，纳入患者人数超过3.5万，数据来源横跨三大洲，汇集了更多样本，更多相关研究以及更多地区的数据，研究规模大，结果更加可靠和稳健。此外，在数据收集的过程中，我们通过同一地区医院的重复与否来排除重复数据，纳入的每项研究均提供关于糖尿病与COVID-19的可靠数据，降低了研究可能存在的误差。

迄今为止，对于糖尿病患者与COVID-19更高的不良预后发生率、重症率及死亡率之间存在关联的具体生物学机制仍未有确切的解释。但通过查阅文献资料，我们可以推测糖尿病患者体内的长期高血糖持续状态可通过众多代谢途径影响机体[85]，例如多元醇通路、非酶糖基化、二酰基甘油-蛋白激酶C途径及己糖胺通路等引起内皮细胞损伤、血流动力学改变等[86]。同时，糖尿病患者体内因糖代谢紊乱可间接引起脂代谢紊乱[87-88]、炎症反应[89]、氧化应激[90-91]等机体自身反应。有临床资料表明，IL-1β、IL-6、IL-8和sTNFR1在COVID-19患者中均升高，同时中性粒细胞表现出免疫代谢改变，胞质PKM2、磷酸化PKM2及HIF-1α和乳酸盐等增加[85]。因此，细胞因子的比率及炎症反应的程度在一定程度上可以预估患者的预后情况[92-93]。而糖尿病患者体内代谢紊乱的状况可增加炎症因子风暴等发生的可能性，从而导致不良预后，发生重症甚至死亡。

SARS-CoV-2与SARS-CoV同属β冠状病毒属，已有研究揭示其通过识别受体ACE2侵入人体细胞的部分机制[94]。糖尿病患者体内相关微环境的改变，非酶糖基化反应可能引起ACE2及其他受体蛋白如DPP4等的构象、亲和力发生改变，以及ACE2表达量增加[95-97]，这一系列反应可能导致糖尿病患者对于SARS-CoV-2有更高的易感性和重症发生率。

本研究也存在一些不足。首先，所纳入的研究均非随机对照试验，基于观察性研究的结果并不能证明因果关系，虽然大部分的研究均观察到糖尿病与COVID-19的不良预后之间的相关性，如与重症和死亡风险相关，但由于存在较多的混杂因素如高血压、肥胖或其他共患疾病等，这些都会对结果造成影响，故无法证明糖尿病是直接导致不良预后的独立因素；其次，本Meta分析所纳入的这些研究间异质性较大，尤其是对糖尿病与COVID-19不良预后的关联性分析中I2值达52%，但在亚组分析中，如分为严重/危重(I2: 49%)及死亡(I2: 60%, )，或者分为严重/危重亚组等时，异质性有所降低。当我们再进一步把结局为死亡的研究按照地区分为欧洲(I2:65%)(图6)，及亚洲(I2:51%)(图7)时，异质性有所降低，但仍偏高，说明除地域外还有其他因素在其中起作用。第三，尽管我们的研究纳入文献范围广，但大多数患者来自中国，并且筛选时由于语言的限制可能漏掉了一些非中英文的重要研究。第四，部分研究并未对1型和2型糖尿病进行区分，而部分研究仅纳入了2型糖尿病，可能导致错分偏倚。

图6 欧洲糖尿病与COVID-19患者死亡风险的关系

图7 亚洲糖尿病与COVID-19患者死亡风险的关系

总之，本研究系统分析了糖尿病与COVID-19发生不良预后、重症及死亡率之间的关系，对于COVID-19的临床诊治具有重要的指导意义。临床治疗中对合并有糖尿病的COVID-19患者必须给予高度关注，如密切监测患者体内细胞因子水平，开展更及时的护理及救治，同时应警惕其发展成为重症，尽量改善患者的预后状况。同时，需开展进一步研究，探讨糖尿病对COVID-19不良预后的影响机制，以期对COVID-19的治疗有新的突破。