难治性精神分裂症氯氮平联合用药的疗效及安全性研究

覃文刚，韩翠兰，肖攀攀，黄淑燕，宋来云，谭颂桃，曹健伟，何林海，刘顺发，董尚考，龙文艳，方雪琴，黄年龄

经多种作用机制不同的抗精神病药治疗无效的精神分裂症为难治性精神分裂症(TRS)。经氯氮平治疗大部分TRS能得到缓解，但还有部分疗效欠佳者为超难治性精神分裂症(STRs)。对于STRs患者，再加大氯氮平剂量，有嗜睡、便秘、流涎等难以耐受的抗胆碱能不良反应，长期服用还可能引起内分泌紊乱如代谢综合征(MetS)等，患者服药依从性差，难以取得理想效果。近十年来许多新型抗精神病药单独或联合用于治疗TRS[1-7]，除不良反应及社会功能较氯氮平有改观外，疗效尚未有超过氯氮平者；至今氯氮平还是被公认为治疗TRS的首选药和金标准[8]。相关研究显示，氯氮平联合新型抗精神病药治疗TRS可能出现意想不到的效果，是TRS治疗的最佳方案[9]。2015年《中国精神分裂症防治指南(第2版)》[10]对TRS提出了氯氮平联合用药指导原则，但没有具体联合方案；2016年国内氯氮平联合治疗TRS的Meta分析显示，氯氮平联合利培酮、阿立哌唑、舒必利、齐拉西酮、无抽搐电休克、丙戊酸盐等方案较氯氮平单独治疗更有效、更安全[9]；但并没有这几种联合方案的横向比较。经医学伦理委员会论证批准，本研究纳入有代表性的四省8家精神专科医院，采用多中心对照研究，比较氯氮平联合作用机制不同且普遍适用的几种抗精神病药治疗TRS方案的疗效及安全性。这些联合用药种类来源于德尔菲法调查[11]。

1 对象和方法

1.1 对象 为2018年7月至2020年6月于宁波市康宁医院、广州医科大学附属脑科医院、广州市民政局精神病院、江门市第三人民医院、韶关市韶钢医院精神科、广西壮族自治区龙泉山医院、铜仁市西南医院精神科、思南乾宁精神病医院住院的氯氮平单药治疗疗效欠佳的TRS患者(STRs)273例；入组者均符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)精神分裂症诊断标准；且同时符合TRS标准[12][①过去5年对3种(≥2种化学结构不同)足量(氯丙嗪等效剂量>400～600 mg/d)足疗程(治疗4～6周)抗精神病药治疗，症状没有明显改善，社会和职业功能较差；②患者对几乎大多数抗精神病药不良反应不能耐受；③即使有充分的巩固维持治疗，仍然复发或恶化；④阳性精神病性症状突出];入组时阳性和阴性症状量表 (PANSS) 总分≥60分。 排除标准：躯体及脑器质性疾病、精神发育迟滞、年龄>65岁、妊娠或哺乳期患者。患者或家属知情同意并签字。入组者将通过调整氯氮平剂量或联用不同抗精神病药治疗，为此分为4组。①单用氯氮平(L)组：68例，男34例，女34例；年龄16～65岁，平均(45.2±3.5)岁；病程3～33年，平均(14.3±2.4)年；住院3～10次，平均(6.5±2.1)次。②氯氮平+阿立哌唑(A)组：73例，男37例，女36例；年龄16～64岁，平均(44.9±4.7)岁；病程3～34年，平均(14.5±2.8)年；住院3～11次，平均(5.8±2.4)次。③氯氮平+利培酮(R)组：70例，男36例，女34例；年龄16～64岁，平均(45.9±4.6)岁；病程3～34年，平均 (15.1±3.8)年；住院3～10次，平均(6.1±1.4)次。④氯氮平+舒必利(S)组：62例，男32例，女30例；年龄16～64岁，平均(46.2±3.9) 岁；病程3～32年，平均(15.6±4.3)年；住院3～11次，平均(6.2±2.5)次。4组间性别、年龄、病程和住院次数比较差异均无统计学意义。

1.2 方法

1.2.2 临床评估 ①PANSS[13]：评定精神症状严重程度，1～7级评分，分数越高症状越重。②蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[14]：加拿大Nasreddine等参考简易智力状态检查量表(MMSE)制订，是对认知功能异常进行快速筛查的评定工具，包括注意集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目。总分30分，受教育年限≤12年加1分,总分≥26分为正常，分数越高认知功能越好。③住院精神病患者社会功能评定量表(SSPI)[15]：共12道题，分属于日常生活、动性交往、社会性活动技能3个因子，5级评分(0～4)，分数越高社会功能越好；总分≥37为正常，以28～36、18～35、8～17、≤8分别定义为轻度、中度、重度及极重度社会功能缺损。④治疗中出现的症状量表(TESS)[13]：囊括了心血管、神经(包括植物神经)、精神、行为毒性、化验(血尿肝功能)、体质量、皮肤、代谢等全方面评价治疗过程中出现的所有不良反应，5级评分(0～4)，TESS总分≥3分者统计为不良反应发生例数，出现1次或多次只记1例。分别在基线及疗程结束后对所有患者进行PANSS、MoCA、SSPI 评定；疗程结束后进行TESS评定。量表评定者的一致性Kappa值0.85～0.94 (P>0.05) 。

2 结果

2.1 各组药物治疗的氯丙嗪等效剂量比较 各组间基线时及疗程结束时服药的氯丙嗪等效剂量比较差异无统计学意义(P>0.05)；各组疗程结束时氯丙嗪等效剂量明显高于基线时(P均<0.05)。见表1。

表1 各组药物治疗的氯丙嗪等效剂量比较

2.2 各组临床量表评分比较 基线时4组间PANSS、MoCA、SSPI评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周末各组PANSS评分均较基线时显著下降，MoCA、SSPI评分显著升高(P均<0.05)；其中治疗12周末时PANSS评分A组R组>S组>L组，差异有统计学意义(P均<0.01)。见表2。

表2 各组PANSS、MoCA、SSPI评分比较

2.3 各组不良反应发生率的比较 单因素方差分析显示，治疗12周末各组不良反应发生率依次为A组

表3 各组不良反应发生率的比较(例数，%)

3 讨论

本研究采用多中心对照研究，从阳性症状与阴性症状、认知功能与社会功能方面和不良反应相关的安全性方面比较STRs氯氮平联合用药不同方案的差异。

在疗效比较上，3个联合用药组均优于单用氯氮平组，联用阿立哌唑组优于联用利培酮组和联用舒必利组。在不良反应发生率比较上，联合用药组均小于单用氯氮平组，联用阿立哌唑组不良反应最小。使用联合用药，受体互补、协同增效。单用氯氮平组参加研究后，为增加疗效，氯氮平剂量增加，而联合用药组氯氮平剂量相应减少，不良反应减轻，提高了安全性和耐受性，患者服药依从性增加，认知功能和社会功能得到明显改善。氯氮平联合阿立哌唑Meta分析说明其治疗TRS有较好的疗效和安全性[16]，为本研究做了旁证。还有研究发现氯氮平联用阿立哌唑较联用利培酮疗效更好，不良反应更少，还能维持糖脂代谢水平[17]，佐证了本研究结果。

新型抗精神病药不断涌现，并陆陆续续应用于TRS的治疗，但疗效尚未有赶上或超过氯氮平者。理论上来讲，新型抗精神病药都有可能与氯氮平联合治疗TRS，增强疗效，减轻不良反应。但奥氮平和喹硫平均由氯氮平化学结构改造而来，与氯氮平有相似的药理作用，不适宜与氯氮平联用。

国内TRS治疗综述[18]总结出3种氯氮平联合用药：利培酮[19]、齐拉西酮[3]、氨磺必利[4]，并强调阿立哌唑较利培酮治疗TRS有更好的疗效及安全性[20]。TRS治疗Meta分析也归纳出4种氯氮平联合用药：利培酮、阿立哌唑、舒必利、齐拉西酮[9]。两者都没有比较出最佳联合用药方案。本研究结果显示氯氮平联用阿立哌唑治疗TRS为最佳联合方案。

典型抗精神病药中唯有舒必利没有EPS，对幻觉、妄想等阳性症状和淡漠、退缩等阴性症状有良好的治疗效果，认知缺陷也能得到改善。氯氮平联用舒必利治疗以阴性症状为主的TRS有较好的疗效和安全性[21]；与本研究结果吻合。氨磺必利是舒必利衍生物，属于新型抗精神病药，通过改正血脑屏障透过率和受体亲和力而提高了疗效，但有催乳素(PRL)水平升高和心电图QT间期延长；齐拉西酮也有QT间期延长，所以本研究从安全性和药物成本方面考虑，没有选择与氨磺必利或齐拉西酮的联合，更青睐与阿立哌唑的联合。

本研究发现利培酮控制阳性症状、改善阴性症状与认知功能方面有优势，但有EPS和PRL；舒必利改善阴性症状与认知功能突出，无EPS但有PRL；阿立哌唑有选择性激动D2、5-HT1A受体，拮抗5-HT2A受体双重作用，控制阳性症状，改善阴性症状与认知功能，既无EPS又无PRL反而有治疗PRL作用。其他抗精神病药换用阿立哌唑可以显著改善患者高血糖、高血脂、高血压和超体质量等方面的代谢综合征[22]。还有研究发现阿立哌唑对利培酮所致PRL有治疗作用[23]。

本研究比较显示，氯氮平联用阿立哌唑组的不良反应少于联用利培酮组和联用舒必利组，也少于单用氯氮平组。STRs氯氮平联合用药选择，按疗效排序为阿立哌唑、利培酮、舒必利；按安全性排序为阿立哌唑、舒必利、利培酮。氯氮平联用阿立哌唑对阳性症状与阴性症状、认知功能与社会功能改善优于其他3组，且不良反应最小，依从性好。故氯氮平联用阿立哌唑更安全有效；与既往研究[1-2]结果一致。

帕利哌酮[5]、哌罗匹隆[6]、鲁拉西酮[7]、布南色林[24]、依匹哌唑[25]、卡利拉嗪[26]等新型抗精神病药正在陆陆续续用于临床治疗或联合治疗TRS，其中哌罗匹隆目前尚未发现不良反应。但因为价格因素，临床应用病例有限，经验不足，上述新型抗精神病药的药理特性还未充分认识，目前国内尚未见大样本的对照研究报道。随着研究的深入和大样本研究的积累，哌罗匹隆等新型抗精神病药有可能入选TRS的联合用药，或许比阿立哌唑更有效更安全。

本研究观察周期3个月，没有追踪其出院回归社会后的社会功能状况，没有纳入中国北方地区，在以后的研究中扩大地区和样本，延长观察周期以了解长期疗效和转归，使研究更具代表性，为临床TRS的治疗提供安全有效、经济实惠、切实可行和具有普遍指导意义的治疗策略。