申香丹 孙 翀
1.天津市津南医院(300350);2.天津市中心妇产科医院
子痫前期为妊娠期特有性疾病,病情严重者可能引发多脏器功能损害、昏迷、母婴死亡,在妊娠期女性中发生率为4%[1]。临床分为轻度子痫前期和重度子痫前期,其中重度子痫前期是临床危重症,临床须采取积极的干预措施,缓解病情以保障母婴安全。临床西医对子痫前期的干预以降血压、改善微循环、解痉、扩容等为主,硫酸镁是治疗子痫前期的常用药,但具有起效缓慢、降压幅度小等缺点,且应用须严格控制输液速度,用药时间较长[2];拉贝洛尔具有良好的降血压、促胎肺成熟、抗血小板凝聚作用,近年在子痫前期治疗中应用越来越多[3]。有报道指出[4],中医药治疗子痫前期药效持久且副反应小。为提高子痫前期的治疗效果,本院采用复方丹参注射液联合和拉贝洛尔治疗子痫前期,并进行效果观察。
选取2019年6月-2020年12月在本院治疗的子痫前期患者100例作为研究对象。纳入标准:①符合重度子痫前期诊断标准[5];②单胎妊娠;③有血压升高,或蛋白尿,或眼花,或头痛等临床表现;④无子痫前期病史;⑤孕前凝血功能正常;⑥孕前无心脑血管疾病;⑦无酗酒、抽烟史;⑧对本研究知情并签署了知情同意书。排除标准:①对研究用药成分有禁忌;②采用辅助生殖技术妊娠;③出血倾向;④敏感体质;⑤伴有严重传染性疾病;⑥重要脏器功能衰竭;⑦慢性原发性高血压;⑧伴有血液系统疾病;⑨严重精神系统疾病,或存在语言视听障碍。使用随机数字表法分为两组各50例。本研究经本院伦理委员会审批。
明确诊断后对两组患者全面评估病情,持续血压监测,嘱患者卧床休息。实施基础治疗,包括降压、吸氧、促胎肺成熟、镇静等,将25%硫酸镁注射液(扬州中宝药业股份有限公司)5g与10%葡萄糖注射液20ml混合,静脉推注给药;将25%硫酸镁注射液10mg与10%葡萄糖注射液500ml混合,1~2g/h静滴给药,24h用量<30mg。对照组:给予盐酸拉贝洛尔片(郑州凯利药业有限公司)口服,50mg/次,3次/d,持续用药7d。观察组:在对照组治疗基础上加用复方丹参注射液(广东新峰药业股份有限公司),将16ml复方丹参注射液与5%葡萄糖注射液250ml混合静脉滴注,1次/d,持续用药7d。
①治疗前后,分别测定两组收缩压(SBP)、舒张压(DBP);②采集治疗前后24h尿液,双缩脲法检测24h尿蛋白定量(24h UP);③治疗前后采集患者空腹静脉血,放射免疫法测定血清血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),硫代巴比妥酸比色法测定血清脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA),氯胺比色法测定蛋白质氧化产物(AOPP),免疫比浊法测定C反应蛋白(CRP),双抗夹心酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α);④记录两组新生儿体重、新生儿5min Apgar评分(≥7分为正常);⑤比较两组不良妊娠结局发生率,如新生儿窒息、产后出血、早产、胎儿窘迫等;⑥记录用药期间不良反应情况,如恶心、头痛等。
对照组年龄(27.95±5.36)岁(22~40岁),体重(60.4±7.3)kg(50~72kg),分娩孕周(38.6±1.3)周(36~41周);阴道分娩13例,剖宫产37例;初产妇40例,经产妇10例。观察组年龄(28.1±6.7)岁(21~39岁),体重(63.4±8.1)kg(53~80kg),分娩孕周,平均(39.0±1.1)周(37~40周);阴道分娩15例,剖宫产分娩35例;初产妇42例,经产妇8例。两组一般情况无差异(P>0.05)。
SBP、DBP、24h UP水平两组治疗前比较无差异(P>0.05);治疗后两组均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。
表1 两组治疗前后血压及蛋白尿水平变化
与治疗前相比,两组治疗后血清AngⅡ、LPO、MDA、AOPO水平均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 两组治疗前后氧化应激反应指标变化
两组治疗后CRP、IL-6、TNF-α水平均比治疗前降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 两组治疗前后炎症反应指标变化
观察组新生儿体重(2.77±0.33 kg)、5min Apgar评分(8.03±1.44分)均高于对照组(2.14±0.40 kg、6.78±0.35分)(t=8.591、5.964,P=0.000、0.000)。
观察组不良妊娠结局总发生率低于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 两组的不良妊娠结局发生情况比较[例(%)]
两组治疗期间不良反应总发生率未见差异(P>0.05)。见表5。
表5 两组患者治疗期间的不良反应情况比较[例(%)]
子痫前期通常起病隐匿、发病率高,特别是重度子痫前期,更有病情进展迅速、多脏器功能受损、并发症多、妊娠结局差等特点,也是导致孕产妇及围生儿死亡的一个重要原因。目前,子痫前期发病机制尚未完全明确,普遍认为本病的发生与母体免疫功能失调、遗传、子宫胎盘缺血等因素有关。有学者提出[6],小动脉痉挛与胎盘氧化应激有关,胎盘氧化应激反应可促使胎盘释放大量细胞因子,引发炎症反应,造成血管内皮损伤,进而引发小动脉痉挛,增加血管阻力,引起血压升高。血清LPO、AOPP、MDA均为氧化应激损伤产物,是反映氧化应激程度的常用指标。国外有研究指出[7],相比健康孕妇,子痫前期患者的血清活性氧化代谢产物明显增加。血清LPO能够对生物膜和细胞功能造成损害,抑制免疫过程,加快血小板聚集,造成血管内皮损伤。在氧化应激反应发生时,活性氧的产生一方面可对细胞发挥直接的毒性作用,另一方面还可通过细胞信号传导来调控部分基因表达,从而诱发子痫前期。血清Ang Ⅱ是肾素-血管紧张素系统中的重要活性物质,主要发挥调节水电解质平衡、调节血压的作用。黄珊等[8]报道指出,早发型重型子痫前期的发生与血清Ang Ⅱ密切相关,并且血清Ang Ⅱ还能通过结合Ⅰ型受体来干扰滋养层细胞浸润能力,进而影响胎盘发育。本研究显示,两组患者治疗前血清LPO、AOPP、MDA、Ang Ⅱ均处于高水平,提示减轻患者氧化应激,降低血清LPO、AOPP、MDA、Ang Ⅱ表达,对于缓解子痫前期症状,延长孕周,促进胎儿生长发育有积极意义。
硫酸镁注射液能对内皮素合成过程发挥抑制作用,促进前列环素生成,增强血管平滑肌收缩,促使血管扩张,进而解除血管痉挛,降低血压。对轻度子痫前期常规应用硫酸镁有确切效果,但对重度子痫前期疗效十分有限,临床常采用联合用药方案。拉贝洛尔为肾上腺能受体阻断剂,能选择性阻滞α肾上腺素能受体从而减少肾素分泌,抑制交感神经兴奋性,促进儿茶酚胺释放,进而增加血容量,降低血压水平[9]。研究指出[10],拉贝洛尔还能增加静息肾血流量,减轻肾血管阻力,同时不会对胎盘血流量和肾小球滤过率产生影响,能有效缓解肾脏损害;拉贝洛尔的应用还能减少硫酸镁用量,有助于预防硫酸镁中毒的发生。本次研究中,对照组在应用硫酸镁基础上加用拉贝洛尔,用药后血压、尿蛋白水平均明显降低,氧化应激反应指标也较治疗前有明显改善。但有研究指出[11],拉贝洛尔对延长胎龄无明显优势,且对子痫前期患者的妊娠结局无明显作用,综合疗效仍有较大提升空间。
子痫前期在中医学中属“子眩、子晕”范畴,其多由孕妇肝肾阴虚、脾胃阴虚致阴血不足、肝失濡养、肝阳上亢而发病,治疗应遵循“疏肝养血、健脾化湿”的原则。复方丹参注射液是从中药丹参、降香中提取炼制而成的纯中药制剂,丹参具有安神养血、活血化瘀、凉血消肿之功效,可调经脉、补新血、安生胎[12]。降香能行气活血、通脉养心,与单身联用共奏健脾化湿、养血安神之功。本次研究显示,观察组加用丹参注射液治疗后血压、尿蛋白降幅均大于对照组,且氧化应激反应指标、炎症反应指标比对照组更低。说明加用丹参注射液能更有效缓解子痫前期症状,减轻氧化应激及炎症反应。与李姣等[13]报道的部分结果相符。药理学研究显示[14],丹参中的主要成分丹参酮能够抑制多种凝血因子的释放,起到抗血小板聚集,扩张微血管,降低血压的作用;另一方面,丹参酮还能清除氧自由基,抑制炎性细胞浸润,增加肾小球基底膜通透性,预防肾小球硬化,从而减少蛋白尿流失,降低尿蛋白水平。降香能够调节血管内皮素与一氧化氮的平衡,有助于减轻氧化应激状态。
本研究观察组新生儿的体重、5min Apgar评分均高于对照组,不良妊娠结局总发生率低于对照组。表明复方丹参注射液联合拉贝洛尔能够延长孕周,维持胎儿生长发育,降低不良妊娠结局风险。这可能是因为丹参所含的多酚盐酸还能降低纤维蛋白原、CRP水平,抑制粥样斑块形成,调节胎盘血液循环,增加胎儿的血氧供应,有利于胎儿的生长发育,增加新生儿体重[15]。丹参酮能降低血液黏度,增加脐-胎血流灌注,从而维持胎儿正常生长发育。拉贝洛尔与复方丹参注射液联用,二者可通过不同的作用途径缓解患者高血压、尿蛋白症状,发挥协同效应增加药效。两组用药期间不良反应发生率未见明显差异,表明复方丹参注射液用于子痫前期治疗用药安全性较好。
综上所述,子痫前期联合应用复方丹参注射液和拉贝洛尔治疗,能够有效减轻临床症状,减轻外周血氧化应激及炎症反应,利于维持胎儿生长发育,减少不良妊娠结局发生。但本研究样本量较小,且分组未结合盲法,在分配和评估方面可能存在偏倚,研究结论还有待更大样本量、更完善的研究方案予以验证。