原发性干燥综合征继发免疫性血小板减少的临床特征

周美菊 袁放

干燥综合征（Sjogren's syndrome,SS）是一种以泪腺、唾液腺等外分泌腺分泌减少为特点的慢性自身免疫性疾病，以口干、眼干为主要表现，并可累及血液、肺、肾、肝等重要系统[1]。临床上SS分为原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome,pSS）和继发性干燥综合征（secondary Sjogren's syndrome,sSS）。流行病学调查显示，全球SS患病率为0.05%～1%，是最常见的结缔组织病[2]。

免疫性血小板减少（immune thrombocytopenia,ITP）也是一种自身免疫性疾病，其特征是自身免疫介导的血小板破坏和血小板生成障碍，致使外周血中血小板计数＜100×109/L，根据其病因及发病机制，可分为原发性ITP和继发性ITP[3]。原发性ITP是一种获得性自身免疫性、出血性疾病，以无明确病因的孤立性外周血小板减少为主要特点；继发性ITP通常与其他自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮相关[4]。但是继发性ITP在其他自身免疫性疾病，如pSS中的发病率及临床特征、预后等研究甚少，目前对pSS继发ITP的临床特征仍然了解有限。因此，笔者通过对125例pSS患者进行回顾性分析，以明确pSS患者继发ITP的临床特征，旨在提高临床上对此类患者的认识及诊治水平。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年8月至2020年10月浙江医院风湿免疫科收治住院的pSS患者125例，其中男11例，女 114 例，年龄 17～88（52.9±13.8）岁，病程 0.1～30 年，中位病程2（0.7，5）年。根据病程中是否发生ITP，分为继发ITP组27例与未继发ITP组98例。继发ITP组中出现血小板减少相关性紫癜1例，无内脏出血病例；其中完成骨髓穿刺检查20例，经血液科医师会诊7例。未继发ITP组中出现血小板减少4例，其中可能与药物使用有关2例，血小板减少原因不明2例，均未能诊断ITP。纳入标准：所有患者均符合2002年美国风湿病学会的分类标准[5]。排除标准：合并其他自身免疫性疾病、肿瘤、感染、肝病、sSS的患者。ITP的诊断主要为排他性诊断，符合2011年美国血液病学会指南[6]，具体诊断标准如下：（1）2次以上血常规提示血小板计数＜100×109/L，且外周血涂片镜检血细胞形态无异常；（2）皮肤淤点、淤斑，伴或不伴有黏膜出血甚至脏器出血等临床表现；（3）脾脏不肿大；（4）排除其他原因继发的血小板减少。当未发现引起血小板减少的其他可能病因时，推定诊断为原发性ITP；对存在相关基础疾病的血小板减少患者，推定诊断为继发性ITP。本研究经本院医学伦理委员会批准（编号：2020101K），所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 采用欧洲风湿病防治联合会（Europe League Against Rheumatic,EULAR）干燥综合征疾病活动指数（EULAR Sjogren's syndrome disease activity index，ESSDAI）评估患者疾病活动度[7]；采用 EULAR 干燥综合征患者报告指数（EULAR Sjogren's syndrome patient-reported index,ESSPRI）评估患者主观报告的症状[8]；采用健康评估问卷指数（health assessment questionnaire,HAQ）评估患者日常生活能力[9]；采用疲劳视觉模拟评分（fatigue visual analogue score,fVAS）评估患者疲劳症状，＞1分者定义为有疲劳症状，≤1分者定义为无疲劳症状[10]。

淋巴结肿大定义为：超声或高分辨CT检查显示淋巴结长度＞1 cm，或长短径之比缩小[11]。Schirmer试验由眼科医生实施，记录双眼中的最低值。

临床资料包括入院时的临床表现、实验室检查、影像学资料以及疾病评分等。有多次检验、检查的指标，选取入院后第一次检测结果。所有检验、检查结果均在入院72 h内完成评估。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。采用Kolmogorov-Smirnov方法对计量资料进行正态分布检验，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ2检验。Pearson、Spearman和Kendall相关分析分别用于正态分布、非正态分布的计量资料以及计数资料的相关性分析。采用二元logistic回归分析pSS患者发生ITP的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较 与未继发ITP患者比较，继发ITP患者年龄更大，出现淋巴结肿大、疲劳者占比大，ESSDAI评分高，且Schirmer试验值更低，较少出现关节炎（均P＜0.05）。两组患者病程及女性、眼干、口干、猖獗龋齿、腮腺炎、间质性肺炎、肾小管酸中毒、蛋白尿、神经系统损害者占比的比较差异均无统计学意义（均 P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床特征比较

2.2 两组患者血清学指标的比较 与未继发ITP组患者比较，继发ITP组患者白细胞、血红蛋白、补体3水平更低，白细胞减少者占比、免疫球蛋白G水平更高（均P＜0.05），而血沉、C-反应蛋白、免疫球蛋白 A、免疫球蛋白M、抗SSA抗体、抗RO52抗体、抗SSB抗体、类风湿因子等指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者血清学指标的比较

2.3 pSS患者临床表现及血清学指标与ITP的相关性分析 结果显示，白细胞下降（r=0.254）、免疫球蛋白G升高（r=0.207）、疲劳（r=0.255）、淋巴结肿大（r=0.245）与发生ITP均呈正相关（均P＜0.05），而关节炎与发生ITP 呈负相关（r=-0.213，P＜0.05）。年龄、性别、间质性肺炎、口干、眼干、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、血沉、C-反应蛋白、抗SSA抗体、抗RO52抗体、抗SSB抗体、类风湿因子等与ITP均无相关性（均P＞0.05）。

2.4 pSS患者继发ITP的危险因素 结果发现，淋巴结肿大是pSS患者继发ITP的危险因素，而有关节炎的pSS患者发生ITP是无关节炎患者的0.265倍，见表3。

表3 pSS患者继发ITP相关因素的二元logistic回归

2.5 两组患者药物治疗情况的比较 继发ITP组中，使用糖皮质激素治疗者占48.1%，未继发ITP组中占8.2%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。使用环磷酰胺、羟氯喹、环孢素、甲氨蝶呤、雷公藤多苷、他克莫司、艾拉莫德、白芍总苷、人免疫球蛋白等其他药物治疗者占比的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 两组患者药物治疗情况的比较[例（%）]

3 讨论

据既往报道，血小板减少存在于5%～15%的pSS患者中[12]，但大多数比较轻微，临床上不常引起重视，大多被认为是无意义的轻微实验室检验异常[13]，且在pSS患者中，血小板减少可与全血细胞减少同时存在，也可孤立存在，但危及生命的严重血小板减少却不常见[14]。

pSS继发血小板减少相关的研究在国内外并不少，但大多数研究者并未将血小板减少按照病因区分开来进行研究。而pSS患者继发血小板减少原因众多，可能为继发性ITP、血栓性血小板减少、抗磷脂综合征、药物不良反应、血液疾病、自身免疫性溶血、原因不明的血小板减少等[12，15]。pSS继发ITP的研究目前较少，临床上对pSS继发ITP认识有限。因此，笔者将pSS患者继发血小板减少按照病因，将继发ITP的pSS患者单独列出进行统计分析、研究，探讨pSS患者继发ITP的总体发生率、临床表现及免疫学特征。

本研究 125例 pSS患者中，ITP的发生率为21.6%，而未发现血栓性血小板减少、自身免疫性溶血、血液肿瘤、抗磷脂综合征等并发疾病，这表明，ITP在pSS患者中并非少见。Dai等[12]分析了291例pSS患者，发现12.03%患者发生ITP，而本研究中pSS患者的ITP发生率较之偏高，可能是因为：（1）本文中有部分血小板减少的患者未行骨髓穿刺检查，而是经血液科医师会诊初步诊断为ITP；（2）存在地域因素；（3）本文的数据来源于住院的pSS患者，相对病情较重，腺体外并发症多。

本研究发现，pSS患者诊断ITP时相对年龄较大，这与总体人群中ITP发生时年龄较高有一致性[6]。而Dai等[12]研究则发现，与未继发ITP的pSS患者相比，继发ITP组的平均年龄较小（P＜0.05）。这说明，年龄在pSS患者中发生ITP的过程中起一定影响。

此外，本研究发现继发ITP组患者更多地出现淋巴结肿大、疲劳、免疫球蛋白G水平升高、补体3水平下降等表现，且疾病活动度较高，眼干更明显。干眼症、血小板减少、淋巴结肿大、疲劳、免疫球蛋白G水平升高作为pSS患者疾病活动度ESSDAI评分中的客观及主观项目，ITP组的患者疾病活动度更高是可预测的。但在pSS患者中，继发ITP组的关节炎发生率较低，关节炎与ITP的发生呈负相关，且二元logistic回归分析提示，伴有关节炎的pSS患者发生ITP的风险是无关节炎pSS患者发生ITP的0.265倍，这与Dai等[12]研究有相似之处。或许炎症性关节炎在血小板减少的发病机制中发挥正向作用，但此项特点仍需进一步大样本研究得以证实。

本研究发现，继发ITP患者血红蛋白水平较低、更容易出现白细胞减少，这与Puloria等[16]提出的观点有相似之处：pSS患者发生ITP，通常可伴贫血、白细胞减少，孤立性ITP在pSS中并不常见。或许，与未继发ITP患者相比，继发ITP患者并不仅仅只影响外周血小板计数，他们的造血系统是否也有区别，这需要进一步探索。

继发ITP组患者使用糖皮质激素占比高。对于pSS继发ITP的患者，糖皮质激素治疗是基础[17]，对于糖皮质激素难治性严重血小板减少者或合并全血细胞减少者，可选择使用人免疫球蛋白临时诱导性缓解[18]，但由于本研究125例pSS患者中使用人免疫球蛋白的例数较少，尚未对此进行深入的统计分析。此外，还可选择小剂量利妥昔单抗治疗，用药1～2周后，血小板开始逐渐上升[19-20]。

自身免疫性疾病可继发ITP，但引起血小板减少的机制尚不明确。Puloria等[16]认为，pSS继发ITP或许与自身体液免疫机制有关，因为自身产生的抗血小板抗体、抗血小板膜糖蛋白抗体等能与细胞膜结合，导致血小板破坏。在1950年，血液学研究员William Harrington给自己注射了ITP患者的血浆，致使他的血小板急剧下降，这也支持了自身抗体在病理生理学中的作用[21]。

而Hu等[22]发现，pSS继发ITP患者血清中的P-选择素抗体较高，可能在发病机制中起一定作用。另外，Chen等[23]指出，严重血小板减少的pSS患者B细胞的FcγRⅡb表达明显下降，而经大剂量激素治疗后，记忆B细胞的FcγRⅡb表达上调，血小板计数增加。这提示，或许体液免疫在pSS患者继发ITP的发病机制中起重要作用，但具体仍需深入研究。

综上所述，pSS患者典型的症状为口干、眼干，但腺体外系统损害在该疾病的过程中也不少见。pSS患者继发ITP在临床上并非罕见，但相关研究并不多。本文初步描述了pSS患者继发ITP的临床特征，可能为进一步的临床工作及实验开辟了道路。