桂枝茯苓丸加味联合地屈孕酮片预防血瘀型子宫内膜息肉切除术后复发的疗效观察※

单锦霞 郑艳莉△ 郭正刚 韩煜雯 葛凤琴

(1.江苏省南通市第一人民医院妇科，江苏 南通 226001；2.江苏省南通市第一人民医院中医科，江苏 南通 226001)

子宫内膜息肉是子宫内膜局部过度增生所形成的赘生物，临床可导致阴道不规则出血、月经异常、不孕等，严重影响患者身心健康和生活质量。宫腔镜下子宫内膜息肉切除术能去除病灶，疗效明确，但术后复发率高达33.33%～52.00%[1-2]。子宫内膜息肉属中医学“崩漏”“癥瘕”等范畴，血瘀是其主要病机，治当“活血化瘀，消癥散结”。桂枝茯苓丸出自张仲景《金匮要略》，用于治疗子宫内膜息肉疗效肯定[3]，但具体作用机制尚不十分清楚。相关研究表明，子宫内膜息肉发病原因复杂，可能与局部内膜炎症浸润、雌孕激素代谢紊乱有关[4-5]。2019年3月至2021年3月，我们采用桂枝茯苓丸加味联合地屈孕酮片治疗血瘀型子宫内膜息肉切除术后患者30例，并与桂枝茯苓丸加味治疗30例、地屈孕酮片治疗30例对照，观察疗效及对中医证候评分、血清炎症因子、性激素、复发率的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部90例均为我院中医科门诊血瘀型子宫内膜息肉切除术后患者，按照随机数字表法分为3组，每组30例。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组一般资料比较

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《妇科学》[6]及《妇科内镜学》[7]相关诊断标准确诊为子宫内膜息肉。

1.2.2 中医辨证诊断 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]及《中医妇科学》[9]辨证为血瘀型。主症：经期长，或量多，或淋漓不尽；癥积；经色黯或质稠，有血块。次症：经期小腹痛，腰痠，肌肤甲错，口干不欲饮，倦怠乏力。舌脉：舌质淡黯或瘀斑，脉沉细或细涩、弦。符合3项主症，或2项主症+2项次症，结合舌脉即可确诊。

1.2.3 纳入标准 符合子宫内膜息肉西医诊断标准及血瘀型辨证标准；年龄20～50岁，均为已婚未绝经女性；有明确手术指征，且行宫腔镜下子宫内膜息肉切除术者；治疗前3个月未服用相关药物治疗者；患者均对本研究知情同意，签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 合并严重心、肝、肾等脏器功能障碍者；3个月内有生育要求者；合并自身免疫性疾病或造血系统疾病者；对本研究药物过敏者。

1.2.5 退出标准 术后服用其他药物补充治疗者；中途退出或未按规定用药者。

1.3 治疗方法

1.3.1 西药组 予地屈孕酮片(荷兰Abbott Healthcare Products B.V.，进口药品注册证号H20130110)10 mg，每日1次口服。于术后及月经周期第14天开始口服，连服14 d。

1.3.2 中药组 予桂枝茯苓丸加味治疗。药物组成：桂枝10 g，茯苓20 g，桃仁10 g，牡丹皮10 g，赤芍10 g，鸡内金10 g，僵蚕10 g，煅牡蛎20 g，乌梅10 g，白术15 g，菟丝子10 g，续断10 g，炙甘草6 g。加减：肾虚腰膝痠软者，加桑寄生、巴戟天各10 g；气虚疲倦乏力者，加黄芪、党参各10 g；血瘀痛经严重者，加三七10 g、生蒲黄6 g；湿热重白带量多者，加毛冬青、败酱草各10 g。日1剂，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服，于术后及月经周期第14天开始口服，连服14 d。

1.3.3 联合组 予桂枝茯苓丸加味联合地屈孕酮片治疗，方法同上。

1.3.4 疗程 3组均治疗3个月经周期。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]，2组治疗前后统计各项中医证候评分，各项证候按照无、轻、中、重程度，主症分别记0、2、4、6分，次症分别记0、1、2、3分。

1.4.2 实验室指标 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素4(IL-4)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平；采用电化学发光法检测血清雌二醇(E2)、孕酮(P)水平。

1.4.3 复发情况 随访6个月，采用阴道超声检察复发情况。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]，以疗效指数判断疗效，疗效指数=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。痊愈：月经正常，息肉无复发，疗效指数≥90%；显效：月经周期、经期恢复正常，息肉无复发，70%≤疗效指数<90%；有效：月经周期、经期明显改善，息肉无复发，疗效指数30%≤疗效指数<70%；无效：月经情况无好转，疗效指数<30%。

2 结果

2.1 3组治疗前后中医证候评分比较 3组治疗后中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，联合组治疗后各项主症评分、经期小腹痛评分及总分均低于西药组、中药组(P<0.05)，中药组治疗后各项主症评分、经期小腹痛评分及总分均低于西药组(P<0.05)。见表1。

表1 3组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.2 3组治疗前后血清IL-4、IL-6、TNF-α水平比较 3组治疗后血清IL-4水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均降低(P<0.05)，且联合组治疗后IL-4水平均高于中药组、西药组(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均低于中药组、西药组(P<0.05)，中药组治疗后IL-4水平高于西药组(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均低于西药组(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后血清IL-4、IL-6、TNF-α水平比较

2.3 3组治疗前后血清E2、P水平比较 3组治疗后血清E2水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，P水平均升高(P<0.05)，且联合组治疗后E2水平均低于中药组、西药组(P<0.05)，P水平均高于中药组、西药组(P<0.05)，中药组治疗后E2水平低于西药组(P<0.05)，P水平高于西药组(P<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后血清E2、P水平比较

2.4 3组临床疗效比较 联合组总有效率93.33%(28/30)，中药组总有效率86.67%(26/30)，西药组总有效率73.33%(22/30)，联合组总有效率高于西药组(P<0.05)。联合组与中药组、中药组与西药组总有效率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组临床疗效比较 例

2.5 3组复发率比较 随访6个月，联合组复发1例(1/30，3.33%)，中药组复发2例(2/30，6.67%)，西药组复发7例(7/30，23.33%)。联合组复发率低于西药组(P<0.05)，联合组与中药组、中药组与西药组复发率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

子宫内膜息肉是常见妇科疾病，发病率25%左右，且近年呈逐年上升的趋势[10]。宫腔镜下子宫内膜息肉切除能有效切除息肉组织，但并未彻底根除息肉产生的病根，如何预防术后复发是临床研究的焦点。西医多采用地屈孕酮片等孕激素辅助治疗，可抑制子宫内膜异常增生，促进息肉转化和排出，但可能会诱发阴道不规则出血、体质量增加等并发症，且预防术后复发效果并不十分理想。

子宫内膜息肉属中医学“月经过多”“经期延长”“崩漏”“癥瘕”“不孕”等范畴，《金匮要略》中曰“妇人宿有癥病，经断未及三月，而得漏下不止”，《景岳全书》有“瘀血留滞作癥……留滞而积，而渐成癥矣”，《校注妇人良方》之“妇人腹中瘀血者……为积聚癥瘕矣”，子宫内膜血瘀多因寒凝、气滞所致，凡此种种，无不说明血瘀是子宫内膜息肉发病的主要病机，“活血化瘀，消癥散结”当为治疗根本大法[11]。桂枝茯苓丸加味由桂枝茯苓丸化裁而来，桂枝温经通脉，活血化瘀，茯苓健脾养心，布阳化阴，利湿祛痰，二者共为君药。桃仁活血生新，化瘀消癥，牡丹皮除血分热，祛瘀消癥，赤芍清热凉血，散瘀止痛，三者共为臣药。白术补肾健脾益气，燥湿利水，鸡内金理气化痰，化瘀消积，僵蚕熄风止痉，化痰散结，煅牡蛎敛阴潜阳，化痰软坚，乌梅滋液生津，敛肺固涩，菟丝子补益肝肾，调经益血，续断破瘀生新，七者共为佐药。甘草调和诸药，当为使药。诸药合用，共奏活血化瘀、消癥散结之功[12]。

本研究结果显示，联合组总有效率高于西药组(P<0.05)。联合组中医证候各项主症评分、经期小腹痛评分及总分均低于西药组、中药组(P<0.05)。联合组复发率低于西药组(P<0.05)。提示桂枝茯苓丸加味联合地屈孕酮片能降低子宫内膜息肉术后患者复发率，改善中医证候，提高疗效。

子宫内膜息肉发病原因尚未完全阐明，但可以肯定的是与长期炎症浸润刺激有关，也有学者将子宫内膜息肉视为炎性妇科疾病[13-14]。IL-4为一种抗炎细胞因子，IL-6为一种刺激超氧化物释放的炎症因子，TNF-α可通过介导核转录因子-κB(NF-κB)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)等多种信号通路，调节免疫及炎性反应，促进子宫内膜间质细胞分泌与生长[15-16]。基础研究证实，桂枝、桃仁、茯苓、黄芪等均有调节免疫功能、拮抗炎性反应的作用[17-18]。刘泽滨等[19]研究证实，桂枝茯苓丸可呈剂量性抑制子宫内膜异位症模型大鼠血清IL-6、IL-8水平。临床研究表明，桂枝茯苓丸联合达那唑能有效降低子宫内膜异位症患者血清IL-6、IL-8含量[20]。本研究结果显示，3组治疗后血清IL-4水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均降低(P<0.05)，且联合组治疗后IL-4水平均高于中药组、西药组(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均低于中药组、西药组(P<0.05)，中药组治疗后IL-4水平高于西药组(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均低于西药组(P<0.05)。说明联合组更能够抑制子宫内膜息肉切除术后患者炎性状态。

子宫内膜息肉属于子宫内膜局部过度增生性病变，与内膜局部雌孕激素代谢紊乱密切相关。E2促进子宫内膜增生，P促进子宫内膜周期性脱落，相关研究表明，子宫内膜息肉患者血清E2水平异常升高，P含量明显降低，且升高、降低程度与子宫内膜息肉病变程度明显相关[21-22]。调节血清E2、P水平平衡，可成为治疗子宫内膜息肉新的“靶点”。基础研究表明，桂枝茯苓胶囊能够调节血清雌孕激素(E2、P)水平，诱导异位内膜细胞凋亡[23]。也有研究认为，桂枝茯苓丸可改善神经分泌系统、子宫内膜局部循环等途径，调节子宫肌瘤或原发性痛经患者血清雌孕激素水平[24-25]。蒋婴等[26]以桂枝茯苓丸加减辅助治疗子宫内膜息肉切除术后患者，结果显示可上调子宫内膜息肉孕激素受体(PR)表达。本研究结果显示，3组治疗后血清E2水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，P水平均升高(P<0.05)，且联合组治疗后E2水平均低于中药组、西药组(P<0.05)，P水平均高于中药组、西药组(P<0.05)，中药组治疗后E2水平低于西药组(P<0.05)，P水平高于西药组(P<0.05)。提示桂枝茯苓丸加味可改善子宫内膜息肉切除术后患者体内雌孕激素水平，这也是桂枝茯苓丸加味联合地屈孕酮片能够预防复发的主要原因。

综上所述，桂枝茯苓丸加味联合地屈孕酮片治疗血瘀型子宫内膜息肉切除术后患者可能通过抑制炎性反应、调节雌孕激素水平等途径，达到提高临床疗效、预防术后复发的目的。需要指出的是，本研究观察时间较短，同时也缺乏桂枝茯苓丸加味联合地屈孕酮片治疗影响炎性因子、雌孕激素的可能作用机制的分析，需要后续进一步开展研究。