加味柴胡疏肝散治疗气滞血瘀型稳定性心绞痛临床疗效及对血管内皮功能和心肌能量代谢的影响

刘英杰 陈 东 孔 晶

(1．北京王府中西医结合医院CCU，北京 102209；2.北京王府中西医结合医院心内科，北京 102209；3.北京王府中西医结合医院普外科，北京 102209)

稳定性心绞痛是因冠状动脉狭窄所致心肌缺血缺氧引起的胸部阵发性疼痛或憋闷症状，现代医学多选择血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物等综合治疗，旨在缓解心肌缺血症状，预防心血管事件发生，但无法逆转疾病进展[1]。中医学认为，气滞血瘀是稳定性心绞痛主要证型，临床主要表现为胸痛、胸闷、呼吸困难、心悸、失眠等。肝失疏泄，气机郁滞，血行不畅，瘀阻心脉，治宜疏肝理气,活血化瘀[2]。柴胡疏肝散出自明·叶文龄《医学统旨》，主治肝气郁滞之证，是治疗气滞血瘀型稳定性心绞痛的代表方剂[3]。相关研究表明，冠心病心绞痛患者多伴血管内皮功能受损，心肌能量代谢紊乱[4-5]，因此改善血管内皮功能、心肌能量代谢是治疗冠心病心绞痛的关键。2019年5月至2021年4月，我们在西医常规治疗基础上应用加味柴胡疏肝散治疗气滞血瘀型稳定性心绞痛55例，并与西医常规治疗55例对照，观察临床疗效及对血管内皮功能和心肌能量代谢的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[6]中稳定性心绞痛的诊断标准。中医证型诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中心绞痛气滞血瘀型诊断标准，主症：胸痛胸闷，胸胁胀满；次症：心悸气短，神倦乏力，心烦不寐，头晕目眩；舌脉：舌紫或黯红，苔薄白或苔腻，脉涩或弦。符合2项主症+1项次症，结合舌脉即可确诊。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及中医辨证标准；加拿大心血管病学会(CCS)心绞痛分级[8]：Ⅰ～Ⅲ级；每周心绞痛发作≥2次；本研究经医院医学伦理委员会批准；告知研究事项后，患者或家属均自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 合并严重的肝肾功能障碍者；合并血液系统疾病或凝血功能障碍者；既往服用影响本研究药物吸收代谢者；体质过敏或对本研究药物过敏者。

1.1.4 剔除、脱落标准 因各种原因自动退出者；治疗过程中出现严重不良事件而中断试验者；病历资料缺失影响疗效评估者。

1.2 一般资料 全部110例均为我院心内科气滞血瘀型稳定性心绞痛住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组55例，男30例，女25例；年龄47～74岁，平均(56.32±7.15)岁；病程5～12年，平均(7.14±1.23)年；CCS心绞痛分级：Ⅰ级20例，Ⅱ级21例，Ⅲ级14例；合并疾病：原发性高血压21例，2型糖尿病9例，高脂血症15例。对照组55例，男33例，女22例；年龄45～73岁，平均(54.75±7.20)岁；病程4～10年，平均(6.85±1.16)年；CCS心绞痛分级：Ⅰ级25例，Ⅱ级19例，Ⅲ级11例；合并疾病：原发性高血压16例，2型糖尿病5例，高脂血症11例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。阿司匹林肠溶片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20153035)100 mg，每日1次口服；阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407)10 mg，每日1次口服；单硝酸异山梨酯缓释片(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H19991039)40 mg，每日1次口服；琥珀酸美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20150044)47.5 mg，每日1次口服；盐酸曲美他嗪片(湖北四环制药有限公司，国药准字H20083596)20 mg，每日3次口服。心绞痛发作时，硝酸甘油片(北京益民药业有限公司，国药准字H11021022)0.5 mg舌下含服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合应用加味柴胡疏肝散治疗。药物组成：柴胡12 g，丹参15 g，炒酸枣仁15 g，葛根30 g，川芎15 g，白芍15 g，枳壳12 g，香附12 g，佛手12 g，陈皮10 g，郁金10 g，甘草6 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗4周。

1.4 观察指标及方法 ①参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]进行中医证候评分，2项主症采用0、2、4、6评分，4项次症采用0、1、2、3评分，总分0～24分，分值越高说明中医证候越严重。②采集患者空腹肘静脉血4 mL，3000 r/min离心10 min取血清，采用全自动生化分析仪(7600型，日本日立公司)，放射免疫分析法检测血管内皮功能指标血清内皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)，酶法检测一氧化氮(NO)含量。试剂盒均购自北京晶美生物科技有限公司。③参照文献[9]计算心肌能量消耗=左室收缩末周向室壁应力×射血时间×每搏输出量×4.2×10-4。采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清游离脂肪酸含量，试剂盒购自北京晶美生物科技有限公司。

1.5 心绞痛疗效标准 显效：心绞痛轻度和中度症状消失或基本消失，较重度、重度症状基本消失或减轻到轻度、中度标准；改善：轻度疼痛发作次数、程度及持续时间明显减轻，中度、较重度、重度分别达到轻度、中度、较重度标准；基本无效：症状与治疗前相同；加重：疼痛发作次数、程度及持续时间均加重[10]。总有效率=(显效例数+改善例数)/总例数×100%。

1.6 心电图疗效标准 显效：心电图恢复至大致正常或达正常心电图；好转：ST段降低，治疗后回升0.05 mV但未达到正常水平，主要导联倒置，T波改变变浅(达25%以上)，或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者；无改变：心电图基本与治疗前相同；加重：ST段较治疗前降低0.05 mV以上，主要导联倒置，T波加深(达25%以上)，或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞[10]。总有效率=(显效例数+好转例数)/总例数×100%。

1.7 中医证候疗效标准 疗效指数=(治疗前中医证候总评分-治疗后中医证候总评分)/治疗前中医证候总评分×100%。显效：疗效指数≥70%；有效：70%>疗效指数≥30%；无效：疗效指数<30%[8]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组病例情况 治疗组55例，中途退出1例；对照组55例，中途退出4例。最终治疗组54例、对照组51例完成研究。

2.2 2组心绞痛疗效比较 治疗组总有效率94.44%(51/54)，对照组78.43%(40/51)，2组心绞痛总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组心绞痛疗效优于对照组。见表1。

表1 2组心绞痛疗效比较 例(%)

2.3 2组心电图疗效比较 治疗组总有效率88.89%(48/54)，对照组74.51%(38/51)，2组心电图总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组心电图疗效优于对照组。见表2。

表2 2组心电图疗效比较 例(%)

2.4 2组中医证候疗效比较 治疗组总有效率92.59%(50/54)，对照组74.51%(38/51)，2组中医证候总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组中医证候疗效优于对照组。见表3。

表3 2组中医证候疗效比较 例(%)

2.5 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候胸痛胸闷、胸胁胀满、心悸气短、神倦乏力、头晕目眩、心烦不寐评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组胸痛胸闷、胸胁胀满、神倦乏力评分及总评分降低更明显(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.6 2组治疗前后血管内皮功能指标比较 2组治疗后血清ET-1、TXB2水平均较本组治疗前降低(P<0.05)， 6-keto-PGF1α、NO水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后血清ET-1、TXB2水平均低于对照组(P<0.05)，6-keto-PGF1α、NO水平均高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后血管内皮功能指标比较

2.7 2组治疗前后心肌能量代谢指标比较 2组治疗后心肌能量消耗、血清游离脂肪酸含量均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后心肌能量代谢指标比较

3 讨论

稳定性心绞痛是指诱发因素、发作频率、疼痛阈值、持续时间和缓解方式等相对稳定的一种心绞痛[7]。我国现有冠心病患者超过1100万，其中并发心绞痛高达41.61%[11]。对照组用药均为临床常规治疗，治疗主要目的在于缓解症状、控制疾病发作频率、预防心肌梗死，长期治疗易诱发肝肾功能受损，且治疗后仍有复发风险[1]。中西医结合已成为治疗稳定性心绞痛的主流方向，探讨其优势互补机制是临床关注的焦点。

稳定性心绞痛属中医学胸痹、心痹、卒心痛、厥心痛等范畴。隋·巢元方《诸病源候论》云“寒气客于五脏六腑，因虚而发，上冲胸间，则为胸痹”。《诸病源候论》云“思虑烦多则损心，心虚故邪乘之，邪积而不去，则时害饮食，心中愊愊如满，蕴蕴而痛，是谓之心痹”。《金匮要略》云“阳微阴弦，即胸痹而痛。所以然者，责其极虚也”。说明胸痹、心痹与寒邪、正虚、情志有关。《圣济总录》云“中脏既虚，邪气客之，痞而不散，宜通而塞”，说明脏气亏虚为稳定性心绞痛发病之本，气滞、寒凝、痰浊等邪实为发病的重要因素。气滞血瘀型是稳定性心绞痛常见类型，主要病机为肝失疏泄，气机郁滞不通，导致血行不畅而瘀阻心脉，气血失调是病机的核心，瘀阻心脉是发展的中心环节，治以疏肝理气为主，兼活血化瘀。

柴胡疏肝散为中医疏肝理气经典方剂，以此加味组方而成加味柴胡疏肝散。方中柴胡性寒味苦辛，可疏肝解郁，升举阳气，为君药。川芎活血行气，祛风止痛；香附疏肝理气，调经止痛，共为臣药，助君药疏肝理气、活血化瘀之功。白芍养血敛阴，柔肝止痛；陈皮、枳壳理气和中，行滞消胀；佛手疏肝理气，燥湿化痰；葛根升提阳气；丹参活血祛瘀，养血安神；郁金活血止痛，行气解郁；酸枣仁除烦止痛，养心安神，共为佐药，助活血化瘀、柔肝止痛之效。甘草调和诸药，为使药。全方“法随证立，方从法出，方以药成”，治疗气滞血瘀型稳定性心绞痛“理明、法合、方对、药当”[12]。王丽等[13]研究认为，柴胡疏肝散联合单硝酸异山梨酯能提高稳定性心绞痛患者心绞痛、中医证候疗效。本研究结果显示，治疗组心绞痛疗效、心电图疗效、中医证候疗效均优于对照组(P<0.05)，所得结论支持上述文献观点。

动脉粥样硬化是诱发各类心血管疾病的首要原因，血管内皮功能紊乱是造成动脉粥样硬化的始动因素。NO、6-keto-PGF1α为血管舒张因子，具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、预防血小板聚集、改善微循环的作用[14]。TXB2、ET-1为血管收缩因子，具有收缩血管、加重血管内膜损伤、促进血管平滑肌细胞迁移与增殖的效果[15]。NO、6-keto-PGF1α、TXB2、ET-1代谢紊乱是稳定性心绞痛的病理基础，也是预防治疗的关键“靶点”[16]。本研究结果显示，2组治疗后血清ET-1、TXB2水平均较本组治疗前降低(P<0.05)， 6-keto-PGF1α、NO水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后血清ET-1、TXB2水平均低于对照组(P<0.05)，6-keto-PGF1α、NO水平均高于对照组(P<0.05)。说明加味柴胡疏肝散能促进患者血管内皮功能恢复。

心肌能量代谢与心绞痛发生发展密切相关，心脏处于缺血、缺氧状态时，脂肪酸代谢为其主要能量供给来源，过量脂肪酸代谢产物—游离脂肪酸能刺激活性氮簇分泌，破坏氧化作用平衡状态，损伤组织和细胞功能，导致心绞痛发生[17]。增加葡萄糖代谢、抑制脂肪酸氧化是治疗稳定性心绞痛的重要途径[18-19]。本研究结果显示，2组治疗后心肌能量消耗、血清游离脂肪酸含量均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)，与李佳玲等[20]文献报道基本一致，说明加味柴胡疏肝散能改善气滞血瘀型稳定性心绞痛患者心肌能量代谢。

综上所述，加味柴胡疏肝散联合西医常规治疗气滞血瘀型稳定性心绞痛，能缓解患者中医症状，提高临床疗效，可能与改善血管内皮功能、心肌能量代谢等因素有关。但是本研究血管内皮功能、心肌能量代谢指标相对较少，且缺乏加味柴胡疏肝散影响血管内皮功能、心肌能量代谢的可能作用机制分析，需在后续研究中进一步完善。