角鲨烯的生理功能及其在畜禽生产中的应用前景

高 阳，周业勋

(1.白城师范学院 生命科学学院，吉林 白城 137000；2.中国农业科学院 北京畜牧兽医研究所 动物营养学国家重点实验室，北京 100193)

角鲨烯(squalene，SQ)是一种三萜类不饱和烃，在动物、植物、细菌和真菌中作为合成脂溶性维生素、激素和胆固醇的前体物质。1906年，日本学者从鲨鱼肝脏中提取出SQ。诸多研究表明，SQ能缓解干燥和湿疹引起的皮肤损伤，还在免疫调控、抗氧化、抗炎症、抗癌、抵御退行性疾病和改善心血管健康方面发挥重要作用[1-2]。GABS等[3]研究表明，补饲SQ可增加小鼠血清中高密度脂蛋白(HDL)和对氧磷酶-1的水平，并缓解小鼠的氧化应激损伤。DHANDAPANI等[4]研究表明，SQ在缓解异丙肾上腺素诱导的大鼠心脏氧化应激中发挥重要作用。此外，SQ能提高心肌梗死模型大鼠血清中谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的水平。近年来，关于SQ的研究多集中于生产工艺、原料开发、分离纯化及鉴定等方面。而关于SQ的生理功能、作用机制及其在畜禽生产中的研究极少。因此，对SQ的生理功能进行了综述，并展望其在畜禽生产中的应用前景，以期为“无抗时代”的健康养殖提供新的参考。

1 角鲨烯的结构与性质

角鲨烯(C30H50，2,6,10,15,19,23-六甲基-2,6,10,14,18,22-二十四碳六烯)是一种不可皂化的脂质，具有6个双键。常态的SQ是一种无色、无味的液体油脂。有趣的是，SQ的 6双键均为全反式结构。因此，常态下的SQ稳定性较差、易氧化，长期暴露在空气中会散发出特殊的腥臭气味。此外，SQ易环化生成双环、四环和五环等三萜类化合物[2,5]。

在真核生物中，SQ是重要的代谢中间体，参与动物胆固醇和植物甾醇的合成。一般认为，SQ独特的生物学特性与其特殊的构象密切相关：一方面，SQ能轻易通过细胞膜和亚细胞膜，在细胞内外均匀分布[2,5-6]。另一方面，丰富的双键可以与水中的氢离子结合，形成角鲨烷并释放O2-。O2-在细胞内能够加速细胞的新生代新，改善器官功能[7]。研究表明，SQ的抗氧化作用与其分子性质及其对自由基的活性相关。SQ不仅可以清除自由基，还可以抑制ROS的生成。此外，皮肤表层的SQ是最高效的单态氧清除剂之一，在抵抗物理源和生物源刺激方面发挥重要作用[8-9]。

2 角鲨烯的生理功能

角鲨烯作为类固醇合成的前体物质参与代谢，以及在β-胡萝卜、辅酶Q10、维生素D、维生素E和维生素K1的合成途径中发挥重要作用。因此，SQ能够在抗炎、抗氧化、皮肤和心血管保护等方面发挥重要作用。

2.1 角鲨烯与抗炎动物生产中，感染、应激和免疫往往伴随着炎症发生。有研究表明，SQ在调控炎症方面极具潜力[10]。SQ参与调控中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的过度激活途径，并有效针对抗炎和促炎因子发挥其生物学功能。研究表明，由脂多糖(liposaccharide ，LPS)处理建立的Swiss小鼠炎症模型，口服不同剂量的SQ 18 h，模型动物炎症反应均得到有效缓解[10]。 主要表现为促炎酶(TLR-4)、一氧化氮合酶(iNOS)和环氧化合酶-2(COX-2)的表达量下调，促炎因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和干扰素-γ(IFN-γ)基因表达量降低。通过调控NF-kB信号通路，SQ能显著降低磷酸化的P65-NF-kB蛋白水平，调控细胞P65蛋白mRNA表达量，降低促炎因子含量[11-12]。此外，SQ还能参与Nrf2下游靶基因HO-1表达量，HO-1对炎症刺激高度敏感，它能催化血红素产生内源CO、胆绿素和铁，具有重要的抗炎作用[10,13]。

2.2 角鲨烯与抗氧化活性氧(reactive oxygen species，ROS)是一类氧的单电子还原产物，过量的ROS使细胞中DNA、蛋白质和脂类物质过氧化，进而导致细胞损伤、坏死及凋亡[14]。强氧化物、自由基和毒物可使细胞膜脂质过氧化，增加细胞膜的通透性，进而导致胞内液体流失，甚至细胞死亡。基于良好的流动性，SQ能够在器官膜结构上均匀分布，在膜损伤发生后，率先实现物理性填补，随后发挥抗氧化作用。研究表明，SQ对于单态氧具有较强的清除作用，且效果显著高于动物体其他脂质[15]。同时，SQ能显著降低皮肤上自由基的传播效率，使细胞DNA免受损伤[16]。由此，SQ抗氧化方面的研究需逐步深入。

SENTHILKUMAR等[17]研究表明，使用150 mg环磷酰胺诱导大鼠心脏损伤模型，每天投喂0.4 mL SQ能以最小剂量和最高效率缓解大鼠心脏氧化损伤。一方面，SQ显著提高大鼠的酶抗氧化系统和非酶抗氧化系统机能；另一方面，SQ有效保护大鼠心脏细胞结构和红细胞功能[9-10,17]。在酒精诱导的氧化损伤研究中，SQ也表现出良好的抗氧化性能，主要体现在保护细胞膜脂质过氧化方面[18]。AGUILERA等[19]研究表明，SQ能降低酒精诱导的脂质和视网膜结构的损伤。随着研究深入，SQ的抗氧化机制逐步被发现。研究表明，外源补充的SQ能够显著降低动物体内丙二醛(MDA)和8-异前列腺素(Fα2)水平并提高抗氧化酶活性[20]。

2.3 角鲨烯与心血管健康SQ不仅能提高心血管细胞抗氧化性，还能维持心血管上皮光滑，清除炎症反应位点，抑制黏附分子吸附LDL-C[21]。在改善血清脂蛋白方面，SQ能显著降低血清中LDL-C水平，改善HDL水平，并有效抑制LDL与ROS发生脂质过氧化反应。此外，SQ能抑制胆固醇合成途径中HMG-CoA水平，这一过程与他汀类药物作用机制相似[22]。由此可知，SQ在改善心血管系统内外环境的稳态，维持动物心血管健康方面发挥重要作用。

3 角鲨烯在畜禽生产中的应用前景

3.1 缓解应激在应激源刺激下，畜禽机体会产生多重反应，如：行为反应、神经反应和内分泌反应。其中，行动反应是动物躲避应激最直接的方式，它能使机体免于应激负荷和损伤。然而，集约化生产中，畜禽生长环境相对闭锁，饲养模式固定，一旦受到应激源刺激，畜禽的行为反应难以发挥作用，如：断奶、运输、温度变化、接种免疫及强制换羽等。这将导致自由基在组织中大量沉积，当机体自由基产生量无法被清除时，就会导致组织和细胞发生氧化损伤，加剧动物的应激反应，严重时会导致畜禽死亡。研究表明，补充SQ能有效降低脂蛋白中的ROS水平，进而发挥抗氧化活性[10,22]。同时，SQ能与半胱氨酸巯基发生反应，抑制Nrf2泛素化，通过调控Keap1-Nrf2-ARE信号通路来改善动物的应激[10,23-24]。此外，SQ在保护线粒体和内质网方面也发挥重要作用，进一步增强了应激状态下动物的抗逆性。我们的研究团队使用SQ作为早期断奶仔猪饲料添加剂。结果表明，饲粮中添加250 mg/kg SQ能有效缓解早期断奶产生的应激，并提高生产性能[25]。CHEN等[26]研究表明，SQ对毒物造成的肉鸡氧化应激损伤具有显著的改善作用。由此可知，SQ在改善畜禽应激方面具有较好的实践潜力和研究价值。

3.2 肠道健康肠道不仅是食物消化、吸收和代谢的主要器官，还是机体重要的防御和免疫屏障。因此，肠道极易因刺激而发生损伤。SQ独特的全反式6双键结构赋予其极佳的流动性，在肠道的黏膜层均匀分布并发挥作用。此外，SQ能通过细胞膜和亚细胞膜，填补受损的膜结构，发挥抗氧化和抗炎功能。众所周知，仔猪断奶多为21～35日龄，而仔猪的肠道发育健全多为42～45日龄。为缓解断奶造成的肠道损伤，在早期断奶仔猪饲粮中添加SQ，结果表明，仔猪的腹泻指数明显降低，仔猪空肠黏膜通透性降低，肠道形态较对照仔猪有显著改善[27]。这可能与SQ的抗氧化、抗炎和自由基清除作用相关。研究表明，SQ能在清除ROS和RNS的同时，改善机体抗氧化酶的活性[28]。然而，动物肠道的健康是一个复杂且系统的研究课题，因此，SQ改善畜禽肠道健康的机理仍需要进一步研究。

3.3 皮肤保护当今的畜牧业生产，在追求高效发展的同时，逐渐开始关注动物福利。畜舍内往往存在湿度大、粉尘大、微生物和病毒组成复杂等情况，上述情况对家畜皮肤健康和舒适度可能造成较大影响。以仔猪为例，哺乳仔猪和断奶仔猪多发的渗出性皮炎、皮疹和疥螨创伤等皮肤问题多受环境因素影响。SQ是构成皮脂的重要组成部分，具有防御、保湿和抗菌等特性[29]。研究表明，皮肤表层SQ的抗氧化能力优于其他脂类，同时SQ有良好的单态氧清除作用。SQ一方面可以发挥抗炎、抗氧化作用，参与修复受损的皮肤组织；另一方面，SQ能够隔绝创伤，防止多种有害菌群对伤口造成的混合感染[30-31]。由此观之，SQ作为外用药物载体的同时，还可以发挥其抑菌、抗炎功能，在畜禽的皮肤保护及外伤恢复等方面具有重要的应用与研究价值。

3.4 解毒作用畜禽养殖过程中，动物的采食活动难免会将外源毒物摄入体内，且散养和放牧的动物尤为明显。SQ能显著缓解环磷酸酰胺和敌草快的毒性效应，使动物血液生化指标趋于正常[32]。研究表明，SQ对于摄入体内的六氯联苯(HCB)亦有显著的解毒效果， SQ能促进HCB的排泄，并减少消化道对HCB的吸收[33]。此外，角鲨烯对动物重金属、脂多糖(LPS)、病原菌和生物碱等物质造成的毒性均有不同程度的缓解作用。MA等[34]的关于SQ缓解LPS诱导的体内和体外肠道毒性试验中，进一步确定了SQ的解毒功能，研究中对新西兰兔进行耳静脉注射LPS和Caco-2细胞用LPS进行刺激，结果表明，SQ可通过干预MLCK和NF-kB互作效应来缓解LPS造成的肠道毒性损伤。由此可知，SQ在缓解外源毒性，维持动物机体防御能力方面存在较好的应用价值。

3.5 畜产品品质的改善作用肉品质是畜禽屠宰性能中重要的指标之一，而持水力是衡量鲜肉品质的重要指标。CHEN等[26]研究表明，在1日龄Ross肉鸡日粮中添加SQ能线性改善胸肌24 h蒸煮和滴水损失，并使肉鸡胸肌pH24 h和pH48 h稳定在5.8～5.9的范围内。除肉鸡外，SQ也在改善种公猪繁殖性能方面发挥重要作用。研究表明，12月龄种公猪补充SQ，其精液品质得到显著改善，血清中瘦素(leptin)水平显著降低，睾酮水平显著升高。同时，研究者计算SQ改善公猪繁殖性能与SQ成本之间的关系发现，SQ作为补充型保健及具有低成本和高收益的特点，有较好应用潜力[35]。

3.6 角鲨烯的其他应用前景

3.6.1疫苗佐剂 临床研究表明，角鲨烯在水包油型MF59佐剂中发挥重要作用。继铝佐剂后，SQ被证实是安全有效的人用和兽用疫苗佐剂[35]。SQ佐剂可以用于流感、狂犬(伪狂犬)、口蹄疫等兽用疫苗中。研究表明，SQ佐剂能增强体液免疫和细胞免疫的应答速度。与常规的铝佐剂相比，在保证动物安全的前提下，SQ佐剂产生抗体数量更高(≥5倍)，免疫应答效果更佳。研究表明，使用SQ制备灭活油乳剂疫苗，SPF鸡特异性免疫应答显著改善。同时，T淋巴细胞的增殖和脾脏细胞的转化效率得到改善[36]。

在畜禽生产中，家禽疫苗常采用滴鼻、点眼的形式接种，新生仔猪伪狂犬疫苗的接种亦采用滴鼻形式。SQ佐剂极佳的流动性能使疫苗较快的在动物黏膜组织上均匀分布，SQ易吸收的特点也为高效的免疫应答奠定基础。猪、牛和羊等家畜的口蹄疫、流行性腹泻疫苗等也多为水油苗。因此，在畜禽生产中开发和使用疫苗SQ佐剂具有良好的应用价值和经济前景。

3.6.2抗菌剂 角鲨烯和角鲨烷在感染性疾病的免疫调节中扮演重要角色。NOWICKI等[37]研究表明，鲨鱼肝油能有效抑制细菌和真菌增殖，对皮肤干燥和皮肤损伤引起的细菌感染有较好的抑制作用。关于SQ抑菌机制表明，一方面，SQ可以调控血小板的活性并调控甘油二酯的合成来调控微生物引发的免疫反应[38]；另一方面，SQ通过提高抗原呈递并缓解炎症与氧化损伤来抑制微生物在病变附近增殖[30]。此外，SQ可以在机体损伤处形成保护层，隔绝已定植的微生物与氧接触。我们研究组发现，SQ对于葡萄球菌感染引起的仔猪渗出性皮炎有较好的治疗作用，对断奶引起的仔猪腹泻也有较好的改善作用[25]。

3.6.3缓释载体 为增加功能性添加剂或兽药在畜禽生产中的效价，缓释载体得到了人们的广泛关注，如：蒙脱石、丝素蛋白、壳聚糖和SQ等[39]。常态下的SQ为无色油状物，流动性和分布性极好，能较好的包裹药物，延长药物的半衰期。WANG等[40-41]研究表明，SQ乳液通过乳液稳定磷脂酰胺乙醇胺或共聚物来延缓吗啡前体药物的释放。此外，SQ乳液还在补骨脂素胶囊缓释过程中发挥重要角色[30]。由此可知，SQ的药物缓释功能或可用于初生动物补铁保健中，使用SQ包被左旋糖酐铁针剂或包被饲料级铁铜合剂。一方面，SQ使药物半衰期延长，提高药物效价，减少多次注射对初生动物造成的应激损伤；另一方面，SQ的缓释作用可以在一定程度上减少使用药物的总量，减少经济投入并降低环境污染。因此，SQ作为药物的缓释载体，具有十分重要的应用前景。

4 小结与展望

角鲨烯不仅在抗氧化、抗炎症、抗癌、抵御退行性疾病和改善心血管健康方面发挥重要作用，还在在缓解畜禽应激、改善皮肤与肠道健康及解毒等方面展现较好的应用潜力。SQ还可作为疫苗佐剂、抗菌剂和缓释载体等，丰富的生物学功能使其具有较好的应用前景。此外，SQ的生产工艺日趋完善，为其在畜禽生产中的应用提供了有利条件。然而，SQ调控代谢、SQ与肠道微生物互作等机制需要更多研究。在畜禽生产中，不同动物补充SQ的水平及方式还需要更多的实践积累。