阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压患者的呼吸紊乱指数与动脉硬化的相关性研究

唐碧雯，白娅娅，胡月亮，晁慧娟，王 潜，左君丽

上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科，上海 201801

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）表现为反复发作的上气道塌陷和低氧血症，导致内皮功能障碍和动脉硬化［1］。每次呼吸暂停通常持续时间较短，但反复持续数年或数十年，所引起的血液动力学、自主神经、化学和炎症因子紊乱可对心脏、大脑、循环和新陈代谢产生严重影响。因此，呼吸暂停可在睡眠期间引发心血管事件，而心血管事件可在呼吸暂停后很长一段时间内累积［2］。OSAHS 被认为是心血管和代谢合并症及死亡的独立危险因素［3］。动脉硬化是心血管风险和晚期心血管事件继发的早期独立预测因子；颈动脉-股动脉脉搏波传导速度（carotid-femoral pulse wave velocity，c-fPWV）是评估动脉粥样硬化早期变化的无创指标，c-fPWV>10是心脑血管疾病的危险因素［4］。OSAHS 患者的间歇性缺氧可促进炎症指标升高从而影响血管内皮功能，促进炎症性血管重塑和动脉粥样硬化发生［5］。同时，高血压是常见的心血管危险因素，血压与脉搏波传导速度之间的关系已被确定为一种流行病学预测因子［6］，也是导致动脉硬度增加的血管结构变化的因果机制［7］。本研究通过观察呼吸紊乱指数（apnea hyponea index，AHI）与动脉硬化指标以及血压、血糖等心血管指标的关系，探讨AHI 对OSAHS 合并高血压患者的早期动脉硬化的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为2018 年7 月—2020 年12 月因打鼾、日间嗜睡于上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区就诊的患者365 例。所有患者均行多导睡眠监测、c-fPWV 测定及24 h 动态血压监测。同时收集患者临床资料，包括年龄、性别、身高、体质量、体质量指数（body mass index，BMI）、腰围、臀围、既往疾病史（高血压、糖尿病史）、他汀类及糖尿病用药史、吸烟及饮酒史。同时进行血清学检验及血管超声检查，记录肝功能、肾功能、血脂、血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、颈动脉内中膜厚度等。排除标准：恶性肿瘤患者；急性感染性疾病患者；哺乳期/妊娠期患者；3 个月内发生心脑血管疾病患者；中枢性睡眠呼吸暂停综合征患者；慢性阻塞性肺病、肺间质疾病或不能配合完成睡眠监测的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 多导睡眠监测 采用多导睡眠监测仪（Alice PDXCN1043844，Respironics，美国）于检查当日夜间22时至次日6时对患者进行呼吸事件及睡眠结构的监测。受试者行睡眠监测当晚避免安眠药物使用、饮酒、喝咖啡及日间午睡，分别记录脑电图，眼动电图、下颌肌电图、心电图、口鼻气流、胸腹运动、血氧饱和度等，监测结果判定通过自动分析及人工复核。根据AHI 及最低血氧饱和度判断OSAHS 严重程度，AHI<5 次/h 诊断为鼾症，AHI≥5 次/h 诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停；根据AHI进行严重程度分类，5次/h

1.2.2 动脉硬化监测 所有患者于检查当日使用SphygmoCor 脉搏波传导速度检测仪（AtCor Medical Pty Ltd，澳大利亚）行c-fPWV 监测。受试者去枕平卧，将压力感受器置于右侧颈动脉和股动脉搏动最明显的部位，输入上述2 个部位与胸骨上切迹之间的体表距离。分析仪自动获取脉搏波形，得到c-fPWV值。

1.2.3 24 h 动态血压监测 采用无创便携式动态血压监测仪（Mobil-O-Graph PWA 型，IEM，德国）记录患者24 h内的血压动态变化情况。日间时间范围为7时至22时，每20 min测量1次；夜间时间为22时至次日7 时，每30 min 测量1 次。高血压诊断标准：24 h 动态血压平均值大于130 mmHg/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），动态血压日间平均值大于135 mmHg/85 mmHg，动态血压夜间平均值大于120 mmHg/70 mmHg［9］。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行分析，符合正态分布的定量资料用±s表示，2 组比较采用t检验，采用线性回归分析AHI与c-fPWV的相关性。采用Logistic回归分析AHI 与动脉硬化及心血管危险因素的相关性，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

共纳入365 例患者，平均年龄（49.1±12.8）岁，326 例（89.3%）为男性，BMI 为（28.1±3.8）kg/m2。其中，高血压患者291例（占79.7%），无高血压患者74 例。根据AHI 分组，108 例患者为轻中度OSAHS，257例患者为中重度OSAHS。详见表1。

表1 研究对象人口学特征Tab 1 Demographic characteristics of the population

2.2 不同程度OSAHS患者各指标比较

中重度OSAHS 组年龄、心率、BMI、c-fPWV、空腹血糖和HbA1c 水平均显著高于轻中度OSAHS 组（P<0.05），详见表2。Pearson 相关分析结果显示，AHI 与c-fPWV 呈显著正相关（R2=0.047，P=0.001），详见图1。

表2 不同程度OSAHS患者的指标比较（±s ）Tab 2 Comparison of the indicators for patients with different degrees of OSAHS（±s ）

表2 不同程度OSAHS患者的指标比较（±s ）Tab 2 Comparison of the indicators for patients with different degrees of OSAHS（±s ）

Note: LDL-C—low density lipoprotein cholesterol; FPG—fasting blood glucose;eGFR—estimate glomerular filtration rate.

Indicator P value Age/year BMI/（kg‧m-2）Heart rate/（beats‧min-1）Waist-hip ratio c-fPWV/（m‧s-1）LDL-C/（mmol‧L-1）FPG/（mmol‧L-1）HbA1c/%eGFR/［mL‧（min‧1.73m2）-1］Mild to moderate OSAHS group（n=108）44.6±11.8 27.5±3.2 82±12 0.99±0.08 7.62±1.48 3.10±1.09 5.43±0.77 5.80±0.73 Moderate to severe OSAHS group（n=257）50.9±12.8 28.3±4.0 77±14 0.98±0.06 10.03±3.67 3.33±2.03 6.09±2.25 6.16±1.21 0.000 0.045 0.001 0.398 0.000 0.320 0.000 0.006 95.9±16.1 91.8±16.5 0.044

图1 AHI与c-fPWV的Pearson相关分析Fig 1 Pearson correlation between AHI and c-fPWV

2.3 不同程度OSAHS合并高血压患者的指标比较

在OSAHS未合并高血压患者中，中重度OSAHS患者（n=41）与轻中度OSAHS患者（n=33）c-fPWV的差异无统计学意义（P>0.05），BMI、24 h 动态血压、低密度脂蛋白的差异也无统计学意义（P>0.05）。在OSAHS 合并高血压患者中，中重度OSAHS 患者（n=216）c-fPWV、空腹血糖和HbA1c 水平显著高于轻中度OSAHS 患者（n=75），差异有统计学意义（均P<0.05）；中重度OSAHS 患者（n=216）eGFR 显著低于轻中度OSAHS 患者（n=75），差异有统计学意义（P<0.05）；但组间夜间舒张压、夜间收缩压、低密度脂蛋白、腰臀比、颈动脉内中膜厚度的差异无统计学意义（均P>0.05）。详见表3。

表3 OSAHS合并高血压与不合并高血压患者间临床数据比较（±s ）Tab 3 Comparison of clinical data between OSAHS patients with hypertension and the cases without hypertension（±s ）

表3 OSAHS合并高血压与不合并高血压患者间临床数据比较（±s ）Tab 3 Comparison of clinical data between OSAHS patients with hypertension and the cases without hypertension（±s ）

Note:IMT—intima-media thickness.

OSAHS without hypertension（n=74）OSAHS with hypertension（n=291）Indicator P value P value BMI/（kg‧m-2）Waist-hip ratio c-fPWV/（m‧s-1）Day SBP/mmHg Day DBP/mmHg Night SBP/mmHg Night DBP/mmHg 24 h SBP/mmHg 24 h DBP/mmHg Uric acid/（μmol‧L-1）LDL-C/（mmol‧L-1）FPG/（mmol‧L-1）HbA1c/%eGFR/［mL‧（min‧1.73m2）-1］Carotid-IMT/mm Mild to moderate OSAHS 26.9±4.3 1.0±0.1 7.5±2.5 135±19 90±13 123±18 78±13 132±18 87±13 394.5±68.8 3.4±1.6 5.5±0.8 5.7±0.6 93.8±18.3 0.7±0.2 Moderate to severe OSAHS 27.6±4.5 1.0±0.1 9.8±3.8 127±12 82±9 118±14 74.0±7.8 125±12 80±8 400.8±112.1 3.1±0.9 5.6±1.3 5.9±1.0 97.2±11.0 0.7±0.2 Mild to moderate OSAHS 27.8±2.6 1.0±0.1 7.6±1.2 135±14 91±10 128±16 84±11 132±14 89±10 428.4±87.0 3.0±0.9 5.4±0.8 5.8±0.8 96.6±15.4 0.7±0.1 Moderate to severe OSAHS 28.5±3.9 1.0±0.1 10.1±3.3 135±15 89±11 128±17 82±12 133±14 87±11 412.6±88.9 3.4±2.1 6.2±2.3 6.2±1.2 91.0±17.0 0.7±0.2 0.092 0.860 0.000 0.918 0.104 0.996 0.189 0.725 0.148 0.186 0.180 0.000 0.014 0.017 0.903 0.525 0.991 0.123 0.166 0.052 0.370 0.395 0.117 0.052 0.797 0.381 0.815 0.524 0.443 0.744

2.4 动脉硬化的危险因素分析

在OSAHS 合并高血压患者中，采用二分类Logistic 回归分析，经校正年龄、BMI、AHI、夜间收缩压、夜间舒张压、低密度脂蛋白、空腹血糖、估算肾小球滤过率、是否服用他汀类及降糖药物后，结果显示：AHI（OR=1.032，95%CI1.009～1.055，P=0.006）、年龄（OR=1.078，95%CI1.021～1.138，P=0.007）、夜间收缩压（OR=1.058，95%CI1.010～1.109，P=0.017）为c-fPWV 升高的独立危险因素。详见表4。

表4 OSAHS合并高血压患者c-fPWV的危险因素分析Tab 4 Risk factors analysis of c-fPWV in OSAHS patients with hypertension

3 讨论

OSAHS 是一种常见的睡眠呼吸障碍，其主要表现为睡眠期间反复发生的上气道部分或全部塌陷，引起频繁的呼吸暂停和低通气事件，导致间歇低氧和睡眠片段化［1］。反复发作的夜间低氧和高碳酸血症，可以进一步导致高血压、心脑血管疾病等多种并发症的发生，是多种全身疾病的独立危险因素［10］。本研究采用c-fPWV 评估OSAHS 患者动脉硬化指标，分析OSAHS与动脉硬化的关系。结果表明，c-fPWV在中重度OSAHS患者中显著增高，AHI在OSAHS合并高血压患者中升高，夜间收缩压升高为动脉硬化的独立危险因素。

本研究发现中重度OSAHS 患者c-fPWV 显著高于轻中度OSAHS 患者。有研究证实，对应年龄、性别及危险因素调整后，脉搏波传导速度每增加1 m/s，心血管事件、心血管疾病死亡率及全因死亡率的风险分别增加14%、15%和15%［11］；且动脉硬化被认为与OSAHS 严重程度指标有剂量-反应关系［11-12］。AHI>15 次/h 的患者中，动脉僵硬指数高的患者比例较大［13］。已有多项研究证实，阻塞性睡眠呼吸暂停与血管功能受损存在相关性。间歇性低氧血症、氧化应激等可能是OSAHS 导致血管功能受损的原因［13］。间歇性缺氧可促进炎症标志物如一氧化氮、内皮素-1、白细胞介素-6 和C 反应蛋白升高。这些炎症因子会影响血管内皮功能，促进炎症性血管重塑和动脉粥样硬化［5］。

有研究显示，OSAHS 严重程度对脉搏波传导速度没有独立影响［14］。AHI 和脉搏波传导速度之间相关性易受体形、吸烟、糖尿病和血压的影响。控制体质量、血压和戒烟可能有助于预防与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的动脉硬化［14］。一项美国人群的研究显示，OSAHS 患者的心血管风险较高［15］；同时在OSAHS合并高血压、肥胖人群中研究发现OSAHS 高风险与亚临床动脉粥样指标相关，包括颈总及颈内动脉的内中膜厚度［16］。本研究结果显示，在OSAHS合并高血压组，中重度OSAHS 患者c-fPWV 明显高于轻中度OSAHS患者。因此，可以认为OSAHS的严重程度对动脉硬化有一定影响。

另外，本研究还发现了中重度OSAHS 合并高血压患者空腹血糖、HbA1c 水平显著高于轻中度OSAHS 合并高血压患者。有研究显示，在服用降糖药物的2 型糖尿病患者中，OSAHS 的高风险与HbA1c 升高有关［17］；且餐后2 h 血糖和HbA1c 与非糖尿病肥胖受试者阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度相关［18］，因此认为OSAHS对血糖参数的影响可能是由缺氧介导的。但GRIMALDI等［19］发现，HbA1c水平与发生在快速动眼睡眠（REM 睡眠）期间的阻塞性呼吸暂停有关，提示REM 睡眠完整性与血糖控制情况有关。OSAHS 还是2 型糖尿病患者发生下肢动脉疾病的危险因素［5］。晚期糖基化终末产物的积累、胰岛素抵抗、缺氧导致的过量活性氧积聚等可能是两者相关的病理生理学机制［5］。

本研究结果显示，在OSAHS合并高血压患者中，AHI、夜间收缩压和年龄是动脉硬化的独立危险因素。OSAHS 可能导致血压控制不佳，其机制包括交感神经活动增加、压力反射敏感性降低、钠代谢紊乱和细胞外水分布、内皮功能受损、缺氧和循环再氧合等［13］，因此需要关注血压控制对OSAHS 患者的作用。

本研究具有以下不足。首先，本研究为单中心研究，缺乏一定的代表性，且样本量较小；其次，男性比例较高；第三，本研究中，未校正不同降压药物种类对动脉硬化的影响。因此，还需扩大样本量，长期动态随访AHI 对动脉硬化指数的影响，以及进行OSAHS 患者持续正压通气治疗前后cf-PWV的比较。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

伦理批准和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有实验均已通过上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会的审核批准［审批号2017（1）-1］。所有实验过程均遵照中华人民共和国食品药品监督管理局颁布的药物临床试验质量管理规范（GCP）和ICH-GCP 的伦理审查原则进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by Ruijin Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ［Approval Letter No. 2017（1）-1， dated 01/01/2021］，and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of SFDA-GCP and ICH-GCP. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者贡献/Authors'Contributions

左君丽、唐碧雯参与了实验设计；唐碧雯、白娅娅参与了论文的写作和修改；胡月亮、晁慧娟及王潜参与了数据分析。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

The study was designed by ZUO Junli and TANG Biwen. The manuscript was drafted and revised by TANG Biwen and BAI Yaya.HU Yueliang， CHAO Huijuan and WANG Qian participated in the data analysis. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-12-13

·Accepted：2022-04-18

·Published online：2022-04-28