钆贝葡胺多期增强MRI对肿块型胆管细胞癌和不典型肝脓肿的鉴别诊断

郑婉静，熊美连，陈晓丹，林晓君，曹代荣

福建医科大学附属第一医院医学影像科，福建 福州 350005；*通信作者 曹代荣 dairongcao@163.com

胆管细胞癌是起源于肝内胆管上皮的恶性肿瘤，根据生长模式分为肿块型、管周浸润型和管内型，其中肿块型胆管细胞癌（intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC）最多见，约占60%～80%[1-2]。近年来由于抗生素的广泛应用和致病菌种类的复杂多变，肝脓肿的临床表现常不典型，其中不典型肝脓肿和IMCC的影像表现多有交叉，特别在脓肿早期液化未完全形成时与肿瘤不易区别；胆管细胞癌误诊为肝脓肿多有报道[3-5]。由于两种疾病的治疗策略和预后存在显著差异，准确鉴别诊断两者具有重要临床意义。

目前关于胆管细胞癌和肝脓肿在MRI动态增强模式[6]、双源双能量CT[7-8]等方面的鉴别均有相关研究报道，而通过肝胆特异性对比剂特别是钆贝葡胺（gadobenate dimeglumine，Gd-BOPTA）进行鉴别诊断的研究极少。Gd-BOPTA能提供多期增强和肝胆期图像，注药后数分钟内类似传统细胞外对比剂可以反映血流动力学特点；而延时肝胆期成像可以评估病变内肝细胞的代谢活性和胆管分布，增加的肝胆期信息对肝脏病变的鉴别诊断有重要临床应用价值。因此，本研究拟探讨Gd-BOPTA多期增强MRI对IMCC和不典型肝脓肿的鉴别诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2014年12月—2020年4月在福建医科大学附属第一医院连续收治的IMCC和肝脓肿患者的临床及MRI资料。共纳入56例患者，其中男34例，女22例，年龄31～79岁，平均（57.6±11.4）岁。纳入标准：①IMCC经过穿刺活检或手术病理证实；肝脓肿通过经皮穿刺活检或抽吸脓液确诊，或在抗生素治疗后通过CT或MRI随访证实病灶明显吸收；②术前或治疗前接受MRI平扫和Gd-BOPTA多期增强扫描（包括动脉期、门静脉期、实质期和肝胆期）。排除标准：①MRI检查前接受过穿刺、射频消融、栓塞、脓液抽吸等介入治疗；②有明显脓腔形成的典型肝脓肿，脓腔在T2WI上表现为极高信号（脓腔直径>1.0 cm）；③MRI检查与手术或穿刺时间间隔超过1个月；④严重呼吸运动伪影导致图像质量差，影响分析；⑤病灶<1 cm，影响观察肝胆期病灶边缘和中央信号。本研究通过福建医科大学附属第一医院伦理委员会批准（2020[399]号），并签署患者知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用3.0T Siemens MAGNETOM Verio MR扫描仪，8通道体部相控阵线圈。MRI扫描序列如下，①快速自旋回波序列（TSE）横断面脂肪抑制T2WI：TR 6 528 ms，TE 79 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，矩阵320×224；②同相位和反相位横断面T1WI：TR 133 ms，TE 2.5/6.2 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，矩阵320×224；③横向单次自旋回波平面序列的扩散加权成像（DWI）：TR 6 300 ms，TE 93 ms，层厚3 mm，b=50、800 s/mm2；④采用三维容积式内插值法屏气检查（VIBE）横断面T1WI平扫及三期动态增强扫描：TR 3.9 ms，TE 1.4 ms，层厚3.0 mm，无间距扫描，矩阵320×224。增强扫描采用对比剂Gd-BOPTA（莫迪司，上海博莱科信谊药业），剂量0.1 mmol/kg，速度2 ml/s；以同条件25、60、120 s进行横轴位动脉期、门静脉期及平衡期扫描。扫描结束后约90 min，重新采集VIBE横断面T1WI序列。

1.3 图像分析 由2位影像科主治医师采用盲法阅片并评估MRI征象，若意见不一致，由第3位高年资主治医师进行评判。对于多发病灶，根据病灶大小和部位进行影像病理匹配，以确保病理标本与MRI评估的病灶对应。包括，（1）T2WI征象：有无囊变区。（2）动脉期征象：动脉期强化方式、强化程度（以大血管强化程度为标准）、动脉期强化环截断征和瘤周灌注异常。（3）门静脉期及实质期强化方式：持续渐进性强化定义为与动脉期强化区域相比，强化范围进一步扩大。（4）DWI征象：病灶外高内低呈靶环样高信号。（5）伴随征象：远端胆管扩张、肝包膜内陷。（6）肝胆期强化方式：①以周围肝实质信号为标准，病灶边缘信号分为缺陷区和摄取区；②病灶中央有否持续向心填充：内部有高信号沉积定义为对比剂填充。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0和Medcalc 20.010软件，计量资料以±s表示，两组比较采用独立样本t检验；计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。对单因素分析有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归模型进行分析，采用基于最大似然估计的向前逐步回归法（Forward：LR）进行筛选，计算优势比（odds ratio，OR）和95%CI。采用Medcalc软件绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价单一指标和联合指标鉴别IMCC和肝脓肿的诊断效能，并记录曲线下面积（AUC）、95%CI、敏感度、特异度。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征 IMCC组患者年龄31～79岁，临床表现：上腹部不适疼痛12例，腹胀乏力2例，发热5例，白细胞计数升高8例；CA199升高16例（正常参考值0～34 U/ml），其中6例明显升高，均>1 000 U/ml。22例经手术病理证实，10例经穿刺病理证实。不典型肝脓肿组患者年龄33～74岁，临床表现：上腹部不适疼痛5例，乏力2例，发热15例，白细胞升高13例；CA199升高3例。6例经抽吸或置管脓液引流证实，5例经穿刺病理证实，13例治疗后随访变小证实。

IMCC组多有慢性乙型肝炎病史，不典型肝脓肿组中发热症状及白细胞升高更多见（P均<0.05），两组患者年龄、性别构成比、病灶最大径、病灶分布及形态差异均无统计学意义（P均>0.05），见表1。

表1 IMCC与不典型肝脓肿患者一般特征比较

2.2 MRI征象 两组T2WI囊变区、DWI靶环样高信号和肝胆期强化方式（包括病灶边缘和中央信号特征）差异均有统计学意义（P均<0.05）。其余指标差异无统计学意义（P均>0.05），见图1、2和表2。

表2 IMCC与不典型肝脓肿平扫及增强多期MRI征象比较[例（%）]

图1 男，66岁，不典型肝脓肿。T2WI示右肝一团块状稍高信号灶，信号欠均匀，内部可见小囊变区（箭，A）；动脉期示病灶呈周边轻中度环形强化，周边可见瘤周灌注异常（箭，B）；实质期示病灶呈持续渐近性强化（箭，C）；肝胆期示病灶边缘呈摄取区改变，与周围肝实质强化程度大致相当（星号），病灶中央无对比剂持续填充（D）；DWI示病灶外高内低呈靶环样表现（箭，E）

图2 男，65岁，IMCC。T2WI示右肝一分叶状稍高信号灶，病灶周边见子灶（箭，A）；动脉期示病灶呈周边明显强化，可见强化环截断征（箭，B）；实质期示病灶呈持续渐近性强化（箭，C）；肝胆期示病灶边缘呈缺陷区改变，病灶中央见对比剂填充（箭，D）；DWI示病灶外高内低呈靶环样表现（箭，E）

2.3 多因素Logistic回归及ROC曲线预测IMCC的诊断效能 将单因素分析差异有统计学意义的参数纳入多因素Logistic回归分析，结果显示T2WI囊变区、肝胆期病灶边缘低信号和中央持续对比剂填充是IMCC的独立预测因素（表3）。3项指标及3者联合预测IMCC的AUC分别为0.672、0.818、0.786和0.954（表4、图5）。

表3 预测IMCC的多因素Logistic回归分析

表4 采用Logistic回归分析独立预测因素及联合模型预测IMCC的诊断效能

图3 独立预测因素及多因素联合模型预测IMCC的ROC曲线

3 讨论

肝脓肿的影像学表现与脓肿的成熟度密切相关，在化脓性炎症初期，肝组织未完全液化坏死且脓腔较小时表现为实性肿块征象，易与肝脏肿瘤特别是与其强化方式相似的IMCC混淆。本研究引入肝胆期成像，通过肝胆期病灶的信号特征变化分析不同病变的成分，联合临床及常规MRI综合分析做出鉴别诊断。

3.1 IMCC和不典型肝脓肿的常规MRI鉴别诊断 不典型肝脓肿出现囊变区与肝组织液化坏死有关，而胆管细胞癌内部坏死为散在的凝固性坏死，不同于肝脓肿的液化坏死，本研究中两者在T2WI囊变区差异有统计学意义，与李炳荣等[6]的结果一致。DWI靶环样高信号更多见于IMCC，与既往研究结果[9-10]一致，DWI中心暗区可能反映肿瘤的纤维化和坏死，而周围高信号代表肿瘤细胞富集的区域。

IMCC和不典型肝脓肿在影像上易混淆，与动脉期环状强化和持续渐进性强化方式有关[6]。IMCC外围部分含有丰富的肿瘤细胞，而中心部分由凝固性坏死、少量癌细胞和不同程度的纤维化组成[10]。IMCC表现为动脉期环形强化，提示外围肿瘤组织血供丰富，而中央持续渐进强化则与内部纤维组织有关；肝脓肿动脉期环形强化环对应于脓肿壁[11]，脓肿壁由炎症细胞和富血管肉芽组织组成，而中央未完全液化的组织亦可表现为持续渐进强化。动脉期瘤周灌注异常与周围肝实质炎症引起局部门静脉血流减少和代偿性动脉血流增加有关[12]，它是肝脓肿的常见但非特异性征象[13]，本研究半数IMCC亦伴有瘤周灌注异常。既往研究[6]认为动脉期强化环截断征为IMCC的特征性表现，由于边缘的肿瘤细胞生长不一致，局部肿瘤细胞环过薄在增强时难以显示，便在视觉上形成强化环中断表现。此征象与肝脓肿的厚薄相对均匀的环征有所区别，但无显著差异，未来有待扩大样本进一步研究验证。因此，通过常规MRI鉴别不典型肝脓肿和胆管细胞癌仍具有挑战性。

3.2 肝胆期成像鉴别诊断两者的优势 Gd-BOPTA和钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）是兼具非特异性细胞外对比剂和肝细胞特异性对比剂的双功能对比剂，不仅可以反映组织的血供特征，同时其肝胆期成像还可以反映肝细胞功能情况。Gd-BOPTA具有较高的亲脂性，经静脉注射后有3%～5%剂量被正常功能的肝细胞摄取并经胆管排泄，而Gd-EOB-DTPA约有50%剂量经肝脏代谢。尽管Gd-EOB-DTPA肝脏摄取率高于Gd-BOPTA，但前者的临床推荐剂量较小，存在增强MRI细胞外间隙期强化程度较弱和一过性动脉期呼吸伪影问题[14-16]；而Gd-BOPTA的缺点在于肝胆期成像需要较长等待时间。IMCC是起源于胆管上皮的恶性肿瘤，无正常结构及功能的肝细胞，肝胆期无对比剂摄取，而肝脓肿的实性部分仍然是正常的肝组织，因此肝胆期成像对两者具有鉴别价值。

Logistic回归结果显示，除T2WI少见囊变区外，肝胆期病灶边缘低信号和中央对比剂持续填充亦是预测IMCC的独立因素，3者联合能明显提高诊断效能。与周围正常肝实质相比，肝脓肿外周部呈摄取区或缺陷区的表现与炎症程度和破坏肝实质的比例密切相关。肝脓肿外周部主要由炎症细胞浸润和肉芽组织构成，上述结构有一定程度的正常功能肝细胞，能“摄取”对比剂并排泄到胆汁中，因此大部分肝脓肿病灶边缘呈等或稍高信号，而部分肝脓肿外周部呈低信号缺陷区，可能与炎症导致肝细胞受损或胆管功能受损有关[17-18]。本研究表现为缺陷区肝脓肿的占比与zhuo等[18]的研究结果基本一致，高于Choi等[17]报道的14.3%，推测与样本量较少存在偏倚有关。IMCC周边肿瘤组织不含功能性肝细胞，缺乏有机阴离子转运体肽的表达，不能摄取和分泌对比剂而表现为相对低信号[19]。肝胆期低信号环与动脉期边缘强化区基本一致，印证了该区域对应于丰富的肿瘤细胞。大多数IMCC肝胆期病灶中央的高信号反映了纤维间质中对比剂的保留和聚集，内部纤维组织由于扩大的细胞外间隙导致对比剂缓慢进入并留存很长时间[20-22]。IMCC肝胆期边缘低信号而内部云絮样高信号可能在使用Gd-BOPTA时更明显，因为其与Gd-EOB-DTPA相比具有更突出的细胞外对比剂特性[23-24]。此外，肝胆期的延时等待时间也有利于对比剂沉积显示，而肝脓肿内部一些较小的液化坏死区并不会出现病灶中央的持续向心填充。

3.3 研究的局限性 ①本研究为回顾性研究，存在选择偏倚。②有部分肝脓肿未经病理诊断或脓液引流确诊，但笔者认为结合临床症状并经过抗生素治疗后病灶明显吸收足以排除其他可能的诊断。③病例数量相对较少，今后还需进一步积累资料进行验证。

总之，基于Gd-BOPTA多期增强MRI，特别是联合肝胆期特征后建立的Logistic模型，在IMCC和不典型肝脓肿的鉴别诊断中有一定的价值。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突