长链非编码RNA LINC00665在人类癌症中的作用

非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)缺乏编码蛋白质的能力，或具有有限的编码蛋白质的能力。但它们通过影响特定的生物学过程(包括翻译、转录和表观遗传学调控)而在癌症的分子调控中发挥重要作用

。根据其长度，ncRNA可以分为不同类型，例如microRNA(miRNA)、环状RNA、核仁RNA和长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)。lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ转录，长度超过200个核苷酸

。越来越多的证据

表明，lncRNA在翻译和转录水平上调控癌症的分子生物学进程。在表观遗传学水平上，它们还通过转录干扰、染色体重建、基因印记、组蛋白修饰、DNA甲基化和细胞周期调节来调节癌症的进展。而且，某些lncRNA的表达在细胞和组织中是特异性的

。因此，分析lncRNA的功能及其在癌症诊断、治疗和预后中的潜在作用非常重要。lncRNA LINC00665是一种新型的致癌lncRNA，在各种癌症类型中均异常表达，并与几种致癌基因的表达有关。本文概述了有关LINC00665在肿瘤发生和癌症进展方面的表达、功能、机制和临床特征的数据的综合摘要。

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1 LINC00665的表征

LINC00665是位于19q13.12染色体上的新型致癌lncRNA。最近的报道

已经证明，LINC00665的表达在包括结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌的癌细胞中显著增加。越来越多的证据

表明，LINC00665可以促进各种癌症类型的增殖、侵袭和迁移，并抑制凋亡的诱导。另外，LINC00665过表达与患者存活率降低和临床特征恶化相关。LINC00665可以作为新型的诊断和预后生物标志物，以及作为癌症治疗的重要治疗靶标。

2 LINC00665在人类癌症中的失调

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，占全世界所有癌症死亡的近10%。美国国家生物技术信息中心的结果

表明，LINC00665在正常胃组织中低表达。Qi等

在2019年证明，与在正常胃上皮细胞的表达相比，LINC00665在6种人胃癌细胞系中的表达显著上调。与相邻的非肿瘤组织相比，胃癌组织中的LINC00665表达显著增加。功能测定表明，抑制LINC00665表达在体外显著降低了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭并诱导细胞凋亡。LINC00665高表达与TNM分期、组织学分级及胃癌患者的预后不良有关。胃癌组织中的RNF2与LINC00665表达呈正相关。lnc RNA LINC00665抑制作用可显著增加胃癌细胞中miR-149-3p的表达。且生物信息学预测和实验验证表明，RNF2是胃癌中miR-149-3p的靶标。证明了LINC00665可能通过调节miR-149-3p/RNF2 轴来促进胃癌进展。Yang等

在2020年同样也证明，与其在正常胃上皮细胞的表达相比，lncRNA LINC00665在5种人胃癌细胞系中的表达大大上调。敲低LINC00665可显著抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭并诱导细胞凋亡。且进一步研究证实，在胃癌细胞中，LINC00665的缺失，导致了癌细胞系G

和G

期增加，而S期明显受到抑制；研究还显示，lncRNA LINC00665基因敲低显著降低癌细胞系中β-catenin和Cyclin D1蛋白表达，而诱导GSK-3β蛋白水平。LINC00665基因敲低抑制Wnt/β-catenin途径的激活。LINC00665可以作为新型的诊断和预后生物标志物，以及作为癌症治疗的重要治疗靶标。

HCC是成年人中高度侵袭性的肝恶性肿瘤，占我国恶性肿瘤发病率的1/5。尽管其诊断技术、手术疗法、化学疗法和分子靶向疗法得到了改善，但由于肿瘤的复发和转移，HCC患者的总体5年生存率低于30%

。Ding等

研究证明，lncRNA LINC00665参与了HCC细胞的NF-κB信号激活，而炎症LINC00665/PKR/NF-κB信号通路在肝癌的进展中起着重要的致癌作用，并且可能是潜在的治疗靶点。Shan等

探讨了LINC00665、miR-186-5p和促分裂原活化蛋白激酶3(mitogen activated protein kinase 3,MAP4K3)在HCC组织和细胞中的表达，并分析了它们之间的相关性。结果表明，lncRNA LINC00665在HCC组织和细胞中高表达，与HCC总生存率、肿瘤大小、Edmondson分级相关；并且LINC00665与miR-186-5p表达呈负相关。miR-186-5p通过靶向MAP4K3在HCC中发挥肿瘤抑制作用，而LINC00665的上调可减弱这种抑制作用。自噬与癌症进展有关，在自噬过程中，微管相关蛋白1轻链3-Ⅰ(light chain 3-Ⅰ,LC3-Ⅰ)从胞质形式转化为LC3-磷脂酰乙醇胺缀合物(light chain 3-Ⅱ,LC3-Ⅱ)促进了自噬体的形成。Beclin-1是一种强烈诱导自噬的关键自噬相关蛋白。LC3-Ⅱ/Ⅰ的比例和Beclin-1的表达可作为自噬的指标。点状绿色荧光蛋白-LC3数量的增加表明自噬体的形成增强。该研究发现，lncRNA LINC00665的下调增加了绿色荧光蛋白-LC3阳性细胞、LC3-Ⅱ/Ⅰ的比例和Beclin-1的表达，表明LINC00665的下调诱导自噬。总之，LINC00665/miR-186-5p/MAP4K3轴与HCC中的细胞活力、细胞凋亡和自噬有关。Wen等

在研究中从开放数据库癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)提供的HCC患者的测序数据中选定LINC00665。从GEO、ArrayExpress、Oncomine中提取了与LINC00665相关的所有表达数据和临床参数发现，与配对的正常肝组织相比，HCC组织中LINC00665的表达显著增加。并且这与某些临床和病理学特征相关，包括不良的肿瘤分化等级、TNM分期和存在血管浸润。研究

证实，高表达LINC00665的HCC患者的整体生存率较低。

肺癌仍是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症死亡的主要原因。根据组织学特征，肺癌可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)。NSCLC约占所有肺癌病例的85%。且在NSCLC中，肺腺癌和肺鳞状细胞癌(lung squamous cell carcinoma，LUSC)分别占该人群的60%和25%

。Huang等

从基因表达综合数据集的交集中识别出异常的mRNA，构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，并预测了miRNA和mRNA上游的lncRNA。最终，共表达分析确定LINC00665-miR-let-7b-CCNA2为与肺腺癌预后相关的关键ceRNA网络。并建议该网络可以为肺腺癌预后提供关键的生物标志物或潜在的治疗靶标。Cong等

重点研究了LINC00665在调节肿瘤相关血管生成中的功能和机制，研究发现LINC00665通过直接与YB-1结合并激活YB-1-ANGPT4/ANGPTL3/VEGFA轴而促进了肺腺癌中与肿瘤相关的血管生成，从而为癌症治疗提供了潜在的抗血管生成靶标。Liu等

报道，LINC00665在10例吉非替尼耐药的NSCLC患者中过表达。LINC00665的高表达促进了NSCLC细胞的顺铂耐药性。就作用机理而言，LINC00665通过增加EZH2和激活PI3K/AKT途径来增强吉非替尼的耐药性。Wang等

收集了37对NSCLC组织和邻近的正常肺组织发现，LINC00665在NSCLC中明显上调。LINC00665与NSCLC患者的TNM分期相关。沉默LINC00665可以抑制体外癌细胞增殖和侵袭。其作用机制涉及miR-138-5p介导的E2F3信号传导。miR-138-5p负调控A549和H1299细胞中E2F3的表达。此外，LINC00665表达与miR-138-5p表达呈负相关。 总之，这些研究表明LINC00665可以被认为是新型的肺腺癌诊断和治疗靶标。

故障现象的多样性使日常的维护不一定从开始的切入点入手，针对不同阶段的故障排查都可以从逻辑流程控制中找到准确的切入点，为继电保护通道的运维提供正确的思路和着手点。

与癌旁正常组织相比，46个大肠癌(colorectal cancer，CRC)组织中LINC00665和ATF1 mRNA的表达明显升高，而miR-9-5p的表达则明显降低。LINC00665高表达患者更多出现局部淋巴结转移、CRC组织的分化更低，而与患者性别、年龄、肿瘤大小和TNM分期关系不大。此外，生物信息学分析和双重荧光素酶报告基因检测结果表明，LINC00665表达与miR-9-5p表达呈负相关，而miR-9-5p表达与ATF1表达也呈负相关。LINC00665的过表达促进了CRC细胞增殖并抑制了细胞凋亡，使得G

期的细胞百分比降低，而S+G

/M期的细胞百分比增加。该研究也证实了miR-9-5p抑制剂能逆转LINC00665的作用，通过划痕实验测试了CRC细胞的运动能力。结果表明，lncRNA LINC00665的过度表达促进了肿瘤细胞迁移。而miR-9-5p抑制剂会部分逆转由敲低LINC00665引起的抑制作用。通过Transwell迁移和侵袭实验检测了CRC细胞的转移能力。LINC00665过表达促进CRC细胞迁移和侵袭。miR-9-5p抑制剂可逆转这一效应。总之，LINC00665通过靶向miR-9-5p调节CRC细胞的增殖、凋亡和细胞周期，以及运动、迁移和侵袭。此外，Western blotting结果表明，LINC00665/miR-9-5p轴还调节CRC细胞中波形蛋白和N-钙黏蛋白的表达，并抑制E-钙黏蛋白的表达。进一步研究miR-9-5p的下游分子机制发现，miR-9-5p的过表达明显抑制了癌细胞中ATF1的表达，并受LINC00665间接调节。总之，LINC00665通过调节miR-9-5p/ATF1轴有助于CRC的进展

。

1996年，金庸来杭州，参加浙江大学百年校庆。三天停留时间里，三次登门杭州著名的面馆：奎元馆，并且每次都点名要吃虾仁爆鳝面。后来被人认出，欣然为奎元馆题词：“奎元馆老店，驰名百卅载；我曾尝美味，不变五十年。”

乳腺癌是起源于腺癌上皮细胞的高发恶性肿瘤，是最常被诊断的癌症之一。Lv等

研究报道，LINC00665表达在106份乳腺癌组织和2个乳腺癌细胞系显著上调。沉默LINC00665可在体外抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。LINC00665直接靶向miR-3619-5p而充当ceRNA。另外，β-catenin直接由miR-3619-5p靶向，并且与miR-3619-5p表达呈负相关。该证据表明，LINC00665与miR-3619-5p相互作用，并通过调节β-catenin表达来抑制肿瘤发生。Zhou等

发现，LINC00665在60份乳腺癌组织中和4个乳腺癌细胞系中表达升高。LINC00665的表达水平与肿瘤的转移、临床分期、预后密切相关。抑制LINC00665可抑制乳腺癌细胞的侵袭和增殖，并诱导细胞凋亡。此外，LINC00665沉默抑制乳腺癌的上皮-间质转化进展。Ji等

在6种乳腺癌细胞系和正常乳腺上皮细胞系MCF10A中测定LINC00665的表达，发现LINC00665表达上调。同时该研究发现TCGA数据库的三阴乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)患者中LIC00665的表达也增加。在体外，LINC00665充当miR-379-5p的海绵，降低了miR-379-5p抑制LIN28B的能力。LINC00665通过上调LIN28B的表达来促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导上皮-间质转化样表型。同时，通过小鼠体内实验，检测到乳腺癌肿瘤体积显著增大，证明了在体内LINC00665促进乳腺癌的进展。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)已广泛应用于局部晚期乳腺癌和炎症性乳腺癌。Dai等

基于此，在前瞻性临床试验中对102例局部晚期乳腺癌患者进行了探索性分析，鉴定LINC00665表达与对顺铂-紫杉醇的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)敏感性之间的相关性。指出LINC00665表达水平与术后病理淋巴结状态呈正相关。同时，LINC00665表达是病理完全反应(pathological complete response,PCR)的独立预测因子，特别是在激素受体(hormone receptors,HR)阳性/人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)阴性亚型的患者中。这些发现表明，LINC00665可能是乳腺癌诊断和治疗的新靶标。

Chen等

研究显示，与正常前列腺上皮细胞系RWPE-1相比，在41份前列腺癌组织中的LINC00665表达升高；在细胞系(LNCaP、前列腺癌-3、DU-145和22RV1)LINC00665表达同样升高。高表达与不良预后有关。LINC00665敲低显著削弱前列腺癌细胞的生长和转移，并削弱体内肿瘤的扩散。LINC00665通过抑制前列腺癌中的miR-1224-5p来促进SND1表达，从而促进前列腺癌进程。Wang等

证明,LINC00665在25个多发性骨髓瘤组织和5个骨髓瘤细胞系中表达上调。此外，敲低LINC00665抑制骨髓瘤细胞增殖并促进其凋亡。此外，LINC00665通过使miR-214-3p海绵化而对miR-214-3p的表达呈负调控。萤光素酶报告基因检测表明，PSMD10和ASF1B直接被miR-214-3p靶向。且LINC00665对PSMD10和ASF1B具有正调控作用。总之，LINC00665可通过抑制miR-214-3p的表达来促进PSMD10和ASF1B的表达，从而促进多发性骨髓瘤细胞的增殖和抑制其凋亡。Zhang等

证明，LINC00665在骨肉瘤组织及4种不同的骨肉瘤细胞系(143B、U2OS、MG-63和Saos-2细胞)中，LINC00665表达均增加，且与预后不良有相关性。此外，LINC00665基因敲低可以抑制骨肉瘤细胞的增殖。通过荧光素酶报告基因、RIP分析和功能增益实验，证实了lncRNA LINC00665通过靶向miR-3619促进骨肉瘤发生。胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme，GMB)在人类癌症类型中表现出最高的死亡率，是其中一种最常见的原发性脑肿瘤

。Ruan等

证明，TAF15/LINC00665/MTF1(YY2)/GTSE1轴在调节神经胶质瘤细胞恶性生物学行为中有关键作用，提示LINC00665影响STAU1介导的mRNA稳定性的新机制，可以为胶质瘤的新分子疗法提供信息。首先，TATA-box结合蛋白相关因子15(TATA-box binding protein related factor 15,TAF15)和LINC00665在神经胶质瘤组织和细胞中均被下调，而金属调节转录因子1(metal regulates transcription factor 1，MTF1)、YY2和G

和S期表达蛋白1(G

and S phase-expressed protein 1,GTSE1)在上调。LINC00665表达下调，与GMB的病理分级呈负相关。此外，LINC00665的过表达通过与STAU1相互作用而破坏了MTF1和YY2 mRNA的稳定性，敲低STAU1可以逆转LINC00665过表达引起MTF1和YY2 mRNA的降解。GTSE1被鉴定为GMB中的致癌基因，而MTF1或YY2的敲低通过直接结合到GTSE1启动子区域降低了GTSE1的mRNA和蛋白质表达水平。总之，LINC00665通过STAU1影响mRNA降解，阻止了胶质瘤细胞的恶性生物学行为，为胶质瘤提供了治疗的新靶标。Wang等

证明，LINC00665在黑色素瘤细胞中异常高表达。沉默lncRNA LINC00665可以抑制黑色素瘤细胞的增殖和迁移能力。LINC00665通过靶向miR-224-5p/VMA21轴来促进黑素瘤细胞的增殖和迁移能力。

3 结论和未来前景

越来越多的证据证实，lncRNA的表达失调可能以致癌或抑制肿瘤的方式起作用，以调节肿瘤的进展和致瘤性。lncRNA具有潜在的用途，可以作为肿瘤生物标志物用于癌症的诊断和预后及作为癌症治疗目标。LINC00665是一种新型的lncRNA，其表达水平在胃癌、HCC、结直肠癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、骨肉瘤和黑色素瘤中上调，在GMB中下调。这些表达模式与特定的临床特征相关，例如肿瘤大小、分化、淋巴结转移、远处转移、TNM分期、总生存时间和耐药性。LINC00665充当致癌基因，并调节细胞生物学功能，包括细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡抑制和细胞周期进程。LINC00665在肿瘤发展中起重要作用，可以在癌症诊断和预后中作为肿瘤生物标志物或作为癌症治疗靶标。目前对作用于LINC00665上游和下游的详细分子机理的探索仍处于早期阶段。未来的研究应集中于探索LINC00665的详细分子调控机制。

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