大肠侧向发育型肿瘤的癌变机制及内镜诊治现状

大肠侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumor，LST)是指起源于大肠黏膜的一类直径>10 mm、沿肠道黏膜表面呈侧向扩展而非垂直生长的表浅型病变，即根据内镜下相对独特的形态学特点进行定义。这种特殊类型的病变最初由日本学者Kudo

发现并报道。LST除可发生在结直肠外，食管和胃中也可见

。目前研究

认为，LST具有较其他腺瘤性息肉高的恶性潜能，在数年内即可发展为癌，甚至有部分病灶在初次发现时就已癌变。LST的部分病变在内镜下表现为扁平浅表隆起，而与正常的肠黏膜难以区分，容易导致漏诊。随着内镜新辅助技术的发展，提高LST的检出率并合理治疗对于预防及早期发现结直肠癌具有重要意义。

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1 结直肠LST的癌变特征及分子机制

LST作为大肠癌的癌前病变之一，与结直肠癌的关系密切。LST的组织学类型以腺瘤性为主，包括管状、绒毛状、绒毛管状和锯齿状腺瘤

；其他组织学类型包括炎性、增生性、幼年性息肉等。据文献报道，绒毛状腺瘤的癌变率最高

。LST病理类型多为腺瘤伴不同级别的上皮内瘤变或癌变。

为防止孔壁泥皮硬化，造成洗井困难，影响出水量，在填砾结束后，立即进行洗井作业，本次采用活塞洗井法、水泵抽水法进行交替洗井。先用活塞洗井8 h，然后将水泵下到滤水管底部进行抽水洗井，同时加入适量焦磷酸钠软化泥皮浸泡12 h后，换活塞洗井8 h，再换水泵洗井12 h，直至水清砂净，纯洗井时间达到了36 h以上。

研究发现，45%～79%的LST病变中存在高级别上皮内瘤变或具有黏膜下侵袭性

。LST的癌变特征与其形态学分型、部位、直径大小、年龄等因素相关。内镜下不同形态学分型的LST发生癌变的概率有差异，但研究普遍认为非颗粒型LST(non-granular type，LST-NGs)比颗粒型LST(granular type，LST-Gs)的恶变潜能要高

，而假凹陷型(pseudo depressed,LST-D)和结节混合型(mixed type,LST-GM)又是其中相对癌变概率较高的两种形态学亚型

。

LST-D被认为是恶性潜能最高的一种，日本一项多中心研究调查了356例LST患者，其中36%的LST-D发生了黏膜下浸润癌

，因此，在内镜检查下发现LST-D病变应引起高度重视，必要时术后定期复查，尤其是对于有结直肠恶性肿瘤家族史的患者。

LST在镜下表现为沿肠壁侧向匍匐生长的隆起性病变，大多数颜色较浅，部分病变表面可充血糜烂或发红，常分布于直肠、升结肠和回盲部，直径一般>10 mm。LST形态多样，有的平坦光滑而与周围的肠黏膜难以区分，有的表面凹凸不平或呈分叶状、结节状，因此，根据病变的表面是否呈结节样，将其分为LST-Gs和LST-NGs。LST-Gs又根据是否含有较大的结节分为颗粒均一型(homogenous type，LST-GH)和LST-GM，LST-NGs根据病变中央是否存在局部凹陷区分为LST-F和LST-D

。

LST的发生部位与其癌变的关系，在目前各研究中尚存在不同的观点。一项回顾性研究认为，直肠是LST癌变的好发部位，而与近端结直肠病变相比，远端的病灶内镜治疗难度较小，术后出现迟发性出血、穿孔的可能性较低

；澳大利亚的一项前瞻性队列研究表明，LST病变位于直乙部位是发生癌变的独立危险因素

。

此外一项荟萃分析表明，病变的直径越大，黏膜下浸润癌的发生率越高

。国外也有研究认为直径>2 cm的LST的癌变率高达20%

。国内的多项研究也得出了LST的恶性潜能会随其病变直径的增加而上升

。因此，对于直径>2 cm的LST多采用内镜黏膜下剥离术(endoscopic mucosal dissection,ESD)整块切除的手术方式。但与其他腺瘤性息肉相比，LST的平均直径较大，因此，即使是直径较大的病灶，也有可能为良性病变，且病变的直径与癌变的相关性在LST各亚型中有差别

。

一种新的电子染色技术，将肠黏膜表面的微血管及腺管开口结构增强显示，根据病变表面血管结构进行JNET分型。窄带放大成像技术观察到的表面特征和血管类型与病变组织学和生长类型相关。Takata等

研究发现，绝大多数LST-Gs组织学为腺瘤时表面结构是规则的，组织学为黏膜层或浅黏膜下浸润肿瘤时主要表现为不规则的表面形态；LST-NGs组织学为腺瘤、黏膜层或浅黏膜下浸润肿瘤时均无特殊的表面特征；然而当这两种形态学类型的组织学表现为深黏膜下浸润癌时的主要特征均是表面结构缺失。LST-Gs腺瘤期血管形态多呈致密或螺旋状，LST-Gs腺瘤期基本血管形态为蜂窝状，仅9%的腺瘤期呈无血管或碎片型，且均为LST-Gs。黏膜层或浅黏膜下浸润肿瘤与腺瘤性肿瘤在血管形态上无明显差异，深黏膜下浸润期肿瘤的特征性表现为无血管或碎片型，与生长类型无关。表明窄带放大成像能简便、有效地判断LST的恶性潜能，但对于浸润深度的预测效果欠佳，因此，对判断较为困难的可联合放大染色Pit Pattern分型以提高诊断准确率。

源于安托瓦纳·贝尔曼的启示——翻译过程中文本变形的系统解析 ………………… 梅阳春 王 宏（5.68）

人类RAS基因包括HRAS、KRAS、NRAS 3类，编码4种不同的RAS蛋白，属于小GTP酶蛋白家族，参与细胞信号传导。这3种原癌基因的突变均为人类肿瘤的致癌驱动因素，其中KRAS基因突变最为常见，在结直肠癌中的突变率为40%～54%

。早年Hiraoka等

就发现与隆起型腺瘤相比，LST存在更高的KRAS突变率，Nakae等

通过比较不同亚型癌基因改变的差异指出具有特定突变模式的LST-Gs中KRAS突变的发生率更高，尤其是在近端结肠。

现代文学区别于古典文学的本质特征之一，是知识话语的生产体系不同，无论是文学场域，还是生产主体，都发生了根本性的变革。现代教育在中国的落地生根，是词学研究学院化和学科化的体制基础。陈水云认为“直到1917年春蔡元培出任北京大学校长，在国文学门首设‘词曲’课程，并聘请吴梅、刘毓盘这样的词曲专家出任教授，中国词学现代化局面才算是打开了”⑩，词学作为一门专业的学科正式进入现代教育的体制中。《词学季刊》创刊号简要列举了20世纪30年代在高等学校任教的词学教授，如中央大学的吴梅、汪东、王易，中山大学的陈洵等，均在大学讲堂传道授业，培养了大批词学研究学者，推动了现代词学的学院化进程。

APC蛋白是一种肿瘤抑制因子，参与经典Wnt/β-catenin信号通路，即APC基因突变引起Wnt信号通路过度激活，导致β-catenin表达上移，在细胞质中的浓度增加并迁移到细胞核，介导多种目标基因的活化，如C-myc、Cyclin D1等，使细胞持续增殖

。此外，APC还可以直接协助染色体分离，建立细胞极性和迁移，并抑制DNA复制，从而抑制大肠肿瘤的发生和发展。APC突变被认为是早期大肠癌的中心枢纽

。Sakai等

发现两种类型LST均在早期表现出较高的APC突变频率；Shi等

发现结直肠癌组Wnt/β-catenin/C-myc通路mRNA和蛋白的阳性表达率高于LST组，而隆起型腺瘤组最低，提示APC基因参与的Wnt/β-catenin信号途径激活与LST的发生和恶变密切相关，且在LST-NGs中更为突出。

p53基因是最重要的抑癌基因之一，p53基因编码的产物转录因子p53蛋白，在细胞应激情况下，可诱导细胞增殖周期阻滞、衰老、凋亡。p53基因突变后，编码的突变型p53蛋白不仅失去正常功能，还产生类似癌基因编码蛋白的功能，促使癌细胞分裂增殖，参与肿瘤的发生发展。非遗传性结直肠癌p53突变率为40%～50%

。Nagai等

将LST-Gs与LST-NGs分别分为腺瘤组(LST-GA、LST-NGA)和癌变组(LST-GC、LST-NGC)，通过对比发现LST-GA组的p53阳性率低于LST-NGA(

<0.001)，而LST-GC组与LST-NGC组比较，差异无统计学意义，表明LST-NGA与LST-GA相比更具有与结直肠癌类似的表型特征。但在两种亚型的LST中，p53的表达随病变组织学伴有低级别上皮内瘤变-高级别上皮内瘤变-黏膜下浸润均有逐步的显著增加

。

LST可能具有与其他腺瘤性息肉不同的恶变分子机制，其发展为癌是一系列基因水平和表观遗传学改变积累的过程，涉及到原癌基因的激活、抑癌基因失活、错配修复基因、凋亡相关基因突变等，主要的分子机制包括KRAS基因突变、APC基因突变、p53过表达、GNAS基因突变、CpG岛甲基化等。

GNAS基因突变在结直肠癌中罕见，但在癌前病变中较多见，表明这种突变在肿瘤发生早期的作用，此外，在LST中观察到GNAS突变，但结直肠腺瘤中未见，说明它具有LST的独特性

。GNAS影响环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的生成，此外一项研究报道了COX-2在LST中的过表达

，因此，GNAS突变可能通过cAMP-COX2途径影响LST的发展，而cAMP可调节COX-2的表达参与结直肠癌。

内镜技术在LST的诊断中具有重要作用，因LST的特殊形态特点，部分病变在行常规结肠镜检查时与正常的肠黏膜难以区分，容易漏诊，尤其是LST-F，而LST-Gs的检出率较高。此外，LST的检出率地区差异较大，这与发病地区人群的健康意识、经济水平、年龄、职业、地区的医疗水平等因素有关。而随着新内镜技术的发展，普通白光内镜结合放大染色、窄带光成像、超声内镜、蓝色激光成像等辅助手段提高了LST的检出率，且对LST病变的范围及病理类型具有一定的预测价值，有助于LST治疗方案的选择，对病变的预后判断也有重要意义

。

此外，还有一些分子也被认为与LST的发生和恶变有一定的联系，如Ki 67、黏蛋白1(mucin 1,MUC1)、Cyclin D1、BRAF基因、MLH1等也在结直肠癌、LST及隆起型腺瘤中的表达存在一定的差异

。

2 结直肠LST内镜下诊断特点

除基因外，表观遗传学的改变也被认为在肿瘤的发生中起重要作用，包括DNA甲基化。位于DNA启动子区域的CpG岛内胞嘧啶甲基化可使转录抑制，从而导致基因表达下降或丧失，因此，DNA高甲基化与肿瘤抑制基因的沉默及某些错配修复基因表达缺失有关，也被称为CpG岛甲基化表型(CpG island methylation phenotype，CIMP)

。然而，也有研究发现，全基因组的低甲基化与基因组不稳定和突变率增加有关

。Sakai等

对LST表观遗传学异常进行分析，发现LST分为两种分子亚型，即存在KRAS突变的中度甲基化和无癌基因突变的低甲基化，中度甲基化多为LST-Gs，而低甲基化多为LST-NGs，提示LST两种不同的分子特征主要反映了两种不同的宏观形态。而与隆起型腺瘤相比，LST-Gs的CpG岛具有更高的甲基化状态

。

LST-GM也被认为是一种恶性潜能较高的类型，D′Amico等

通过一项多中心前瞻性研究发现约10%的LST-GM患者中存在隐匿性的向黏膜下浸润性癌的风险，且这种风险与病变的直径(尤其是>4 cm的病变)、病变位于直肠密切相关，因此提出建议>4 cm的或者是位于直肠的LST-GM病变应整块切除。

靛胭脂或结晶紫染色后放大观察LST的表面形态和微血管结构，依据腺管开口类型进行Pit Pattern分型，可初步预测其病理类型及病变的浸润深度。Matsumoto等

研究表明，腺管开口为Ⅵ型对黏膜内癌的诊断预测率较高，腺管开口轮廓不清是LST高侵袭性黏膜下癌的预测危险因素。

目前认为，大肠肿瘤的癌变途径有经典的腺瘤-癌途径、de novo途径、炎-癌途径及锯齿状途径。息肉型病变多为腺瘤-癌途径，约占大肠肿瘤癌变途径的80%，其涉及多种基因及表观遗传学改变

，而表浅型病变多为de novo途径，即不经过腺瘤发展阶段，直接从正常肠黏膜癌变，其发病较隐匿，但恶性程度较高

。Sakai等

通过结直肠癌的全基因组甲基化分析将其分为高甲基化、中甲基化和低甲基化表观基因型，且认为高甲基化和BRAF基因突变参与了锯齿状途径，而中甲基化与KRAS基因突变密切相关，进一步对LST进行定量甲基化分析及BRAF、KRAS、TP53等基因评估发现，BRAF突变几乎未被检测到，这表明高甲基化表观基因型参与的锯齿状途径可能与LST的发生无关；在之后的研究中又发现LST具有与隆起型腺瘤类似的基因改变，在病变起始阶段即表现出较高的APC突变频率，认为LST可能通过腺瘤-癌途径发展

。而Rembacken等

认为部分LST扁平隆起型(flat elevated type,LST-F)和LST-D病变是通过de novo途径发展的。因此，目前对LST的癌变途径观点尚未统一。

因膨润土成分与结构多样，其加工产品应用领域广，不同应用领域产品售价差别较大。为鼓励用较少的资源创造最大的经济效益，从经济效益角度对MEL计算中添加加分项具有更好的现实意义。

此外，近年也有研究发现LST患者特异的粪便微生物群特征，这可能为早期检测LST和切除后复发风险提供一种非侵入性的检查方式

。

3 结直肠LST的内镜治疗研究进展

早期切除LST可以有效预防大肠癌的发生，而选择内镜下治疗或根治性手术需要根据LST的部位、大小及病变的性质而定，国内一研究对比ESD与根治性手术治疗直径>50 mm的LST，发现两者的有效性无明显差异，但ESD组的手术时间、住院时间明显缩短且短期并发症的发生率明显低于根治性手术组

。目前临床上大多数LST以内窥镜下切除为主，包括ESD、内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)、内镜下分片黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)。

证明 在方程(1)两边同时乘以〈v〉q，q>2，并同时对变量v在全空间上积分，利用第2部分对碰撞核所做的分割，得

内镜下治疗策略的选择主要取决于LST的形态学类型、病变部位、大小及病理级别。EMR较适用于直径<20 mm的病变切除

，对于直径≥20 mm的LST，EMR术后局部复发率高

，Meta分析表明，ESD的有效性明显优于EMR

，因此，对于较大的病灶多采用ESD和EPMR。ESD较EPMR完整切除率高，局部复发率低，可减少手术次数，但操作难度及费用较高，且易并发出血、穿孔等，对手术医师的要求较高

。有研究建立了一个临床评分模型对ESD切除病灶进行技术难度分级，其中病变为LST-NGs加1分，此外，纳入的考虑因素还有肿瘤的大小、部位(位于盲肠、曲折处或齿状线)等，总分越高ESD越困难，手术成功率越低

，可见病变类型为LST-NGs增加了ESD的手术操作难度。而EPMR由于切除深度不足，有切除不全、局部复发的风险，不适用于黏膜下癌

，合理判断LST的病理类型、浸润深度以及恶性潜能对于治疗方式的选择具有重要意义。此外，由于LST-GH和LST-F很少侵犯黏膜下层，可选择EMR或EPMR，但考虑到肿瘤大小与黏膜下侵袭率增加相关，因此对于直径较大的LST-F可采用ESD整块切除。LST-GM的平均直径较大，且恶性风险较高，EMR难以整块切除，因此多采用ESD治疗；LST-D是4种形态类型中侵袭性最强的一种，应始终采用ESD整块切除，甚至对于直径>20 mm的LST-D病变应考虑手术切除及初步的淋巴结清扫

。同样一项对韩国胃肠内镜学会成员的调查问卷中发现内窥镜医师往往选择ESD作为直径>20 mm的LST的治疗术式，将LST-GM、LST-F及LST-D纳入ESD手术的适应证

。

4 结语

结直肠LST是一种特殊类型的肿瘤性病变，具有较高的恶性潜能，与大肠癌的发生密切相关，仍需继续探索LST的发病、增殖及癌变的机制，从本质上加深对LST的认识。此外，LST漏诊率较高，内镜医师要引起重视，对特定的人群及好发部位仔细检查，灵活应用窄带光成像、放大内镜等新内镜技术，提高LST的诊断水平，合理选择有效的治疗手段，对降低结直肠癌的发生率及早期大肠癌的筛查及治疗具有重要意义。

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