除菌后胃癌的临床特征及发病机制概述

胃癌是全世界最常见的癌症之一，2018年有103.37万例新发胃癌，死亡人数高达78.27万

。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,

)感染是胃癌发生最重要的感染因素，

可通过介导胃黏膜逐步损伤炎性化，引起胃黏膜的萎缩、肠化，最终导致胃癌的发生。现今，

仍在世界范围内广泛传播，2015年全球约有44亿人

检测呈阳性

，除菌治疗是当前减少胃癌发生的最佳选择，我国

感染的发病率高，约58.07%，成功根除

可以显著降低胃癌的发病率

，同时也可减少50%左右的异时性胃癌的发生

。然而，随着成功根除

患者数量的增加，除菌后发生胃癌的患者数目也相应增加。

1 概述

除菌后1年以上被发现的胃癌称为除菌后胃癌。除菌后胃癌的发病率每年约为0.3%，其发生时间因人而异，即便是成功除菌后10年以上者仍有可能发生除菌后胃癌

。一方面，由于早期胃癌局限于黏膜及黏膜下层，临床表现多呈上腹部隐痛、食欲减退、恶心呕吐等非特异性症状，另一方面，除菌治疗又可使其内镜下表现不典型，使得除菌后早期胃癌的识别和诊断受到影响。本文将从危险因素、内镜下表现、组织学特征等方面入手，对除菌后胃癌的临床特征进行总结，除此之外，尽管目前除菌后胃癌的发病机制仍处于研究之中，本文也将对其进行概述，以期对除菌后胃癌的诊断及治疗提供参考。

2 危险因素

有关除菌后胃癌的危险因素的研究现已在国内外广泛开展。在Mori等

开展的一项多中心前瞻性队列研究中发现，除菌后胃癌的发生存在性别差异，82%(485/594)的除菌后胃癌患者为男性，表明男性患者发生除菌后胃癌的风险更高。尽管除菌治疗在短期内可抑制胃癌的发展，但随着年龄的增长，这种影响逐渐减弱，特别是除菌前患有严重胃黏膜萎缩或癌前病变的老年高风险人群往往不能从中获益

。

内镜下胃黏膜萎缩是发生除菌后胃癌的另一主要危险因素之一。Ohno等

将除菌后胃癌患者的内镜下表现通过京都胃炎分类及内镜下胃癌风险评分标准进行分类后发现，伴有严重胃黏膜萎缩(京都胃炎分类中的A2分型及木村-竹本分类的O1-O3分型)的患者更易发生除菌后胃癌。Take等

在对成功根除

治疗后的人群随访中提出，除菌时轻至中度胃黏膜萎缩的患者很可能在除菌治疗20年后发展为弥漫性胃癌，表明除菌时胃黏膜萎缩程度与疾病的发生发展有一定联系。

两种病房分离到的大肠埃希菌对部分抗菌药物均具有较高的耐药率，包括氨苄西林、氨曲南、1-3代头孢菌素、喹诺酮类和复方磺胺甲口恶唑，耐药率均大于40%。超广谱β内酰胺酶（ESBLs）的阳性率分别为55.2%（ICU）和60.0%（普通病房），差异无统计学意义（χ2=1.362，P＞0.05）。 两种病房中的大肠埃希菌对呋喃妥因、复方磺胺甲口恶唑和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率在差异具有统计学意义（χ2=3.929、7.315和 6.744，P＜0.05）。

学习最终是学以致用，良好的学习知识方式是离不开社会环境下的实践环节的。加强社会相关实践活动的教学将是改善教学方式的好方法。

胃黄色瘤与除菌后胃癌也存在相关性。胃黄色瘤，亦称为胃黄斑瘤、类脂岛，是由局部组织代谢障碍引起的病变，常由内镜检查发现，表现为边界清晰的黄白色扁平隆起，Shibukawa等

发现可将其作为除菌后早期胃癌的预测标志物之一，这可能是因为胃黄色瘤可导致氧自由基释放增多，且胃黄色瘤的发生与长期的胃部炎症及胃黏膜萎缩有一定相关性。

抽样调查结果显示，城阳区乡村旅游者获取旅游信息的主要渠道是亲友的介绍和报纸杂志，分别占39%和21%，可见目前城阳区乡村旅游的宣传手段还停留在传统、原始阶段，本文认为城阳区乡村旅游应采用多样化宣传手段和方式，通过各种途径吸引旅游者。

除菌后胃癌的发生还与药物存在一定的关系。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)通过抑制H

-K

-ATP酶在根除

中起重要作用，但研究表明，除菌治疗后长期服用PPI者较未服用者发生胃癌风险高2.44倍，且这一效应具有剂量及时间依赖性

。Cheung等

开展的一项研究也表明，在根除

治疗后长期服用PPI可增加除菌后胃癌的发生风险。

坚定中国人民的“四个自信”是党的一项战略任务。“四个自信”思想是在中国特色社会主义进入新时代的历史背景下，从统一思想、凝聚人心、鼓舞士气，奋力实现“两个一百年”奋斗目标和中华民族伟大复兴中国梦的需要出发提出来的。“中国特色社会主义进入新时代，必须把统一思想、凝聚力量作为宣传思想工作的中心环节。”“要把坚定‘四个自信’作为建设社会主义意识形态的关键”[13]“建设具有强大凝聚力和引领力的社会主义意识形态，是全党特别是宣传思想战线必须担负起的一个战略任务。”[13]树立和坚定人民自信，就是要坚定中国人民的“四个自信”，这是党和国家事业的客观需要，是新时代党的一项战略任务。

3.提高了会计报表体系的完整性。按照“双报告”的要求，财务不仅要编制财务报表还要编制预算会计报表，这对医院财务而言预算管理更加精细化了，预算报表包括预算收入报表、预算结转结余变动表、财政拨款预算收入支出表，与以往常规的财务报表共同呈现出更加全面的财务和预算执行信息，提高了财务信息的透明度以及决策的有用性。

3 除菌后胃癌的内镜下表现

根除后胃黏膜的炎症消失，背景黏膜的改变使除菌后胃癌的内镜下形态学发生改变，包括隆起型癌的隆起变低平、癌和周围黏膜的边界变得不清晰、组织学观察癌的表面呈现胃炎样的改变，分界不清晰，类似于邻近的非癌黏膜

。

此外，除菌后胃癌的危险因素仍包括其他一些方面，如吸烟史、糖尿病等。在行根除

治疗前有吸烟史者尤其是超过40包/年的患者发生除菌后胃癌的风险更大

。Cheung等

的研究显示，糖尿病也可增加除菌后胃癌的发生风险，分层分析结果表明仅贲门癌的发生风险增加，且这一发现主要集中于2型糖尿病患者，尤其是血糖控制不佳者中。

除菌后胃癌在不同内镜下的具体表现及检出率也有所不同，目前广为应用的内镜主要包括白光内镜、色素内镜、放大内镜窄带成像技术(magnifying endoscopy with narrow band imaging，ME-NBI)等。总的来说，除菌后胃癌的诊断准确性在ME-NBI较高(88.7%)，白光内镜次之(74.6%)，色素内镜较低(64.8%)。这一差别产生的原因可能是，色素内镜因其使用靛蓝胭脂红染色的特性，在突出病灶凹陷与隆起的同时弱化了局部颜色的改变，而ME-NBI可以更好地显示黏膜表面微血管及微腺管的结构，更有利于肿瘤的早期识别

。

因此，在深化对除菌后胃癌内镜下表现认知的同时，还可结合不同的内镜检测方法提高检测的准确性和检出率，必要时加强内镜随访，对于疾病的早期诊断、延长患者的预期寿命、提高远期生存质量具有重要意义。

NBI还可预测除菌后胃癌的发生风险，Tahara等

将除菌后患者依据胃黏膜在NBI内镜下的修复和萎缩的比例大小分为0、1、2级，其中0级表示仅在胃小弯处观察到萎缩，2级表示几乎全部胃体均可见萎缩，1级则介于二者之间，最终的结果显示内镜下表现为1级和2级的患者发生胃癌的风险更高。

4 不同内镜对除菌后胃癌的诊断

被成功根除后约33%的胃腺瘤和隆起性胃癌会变得平坦甚至凹陷，增生性息肉在根除

后随着随访时间的延长也会逐渐变得平坦甚至消失

。肿瘤扁平化的原因目前尚未明确，除菌治疗导致血清胃泌素及细胞因子水平的降低与之有一定相关性

。除菌后早期胃癌多在除菌后2个月即开始出现凹陷型外观，并在36个月达到稳定的水平

，且具有更高的黏膜下侵袭特性，这一特性可能与以下因素有关：除菌后胃癌的检出延迟、

根除后黏膜内胃癌与黏膜下胃癌具有相似的外观及除菌后胃内炎症的减少可能推进了肿瘤细胞的间质浸润

。

京都胃炎分类中将内镜下表现依据萎缩、肠化、皱壁肿大、鸡皮样改变和弥漫性发红5个方面进行评分，总分波动于0～8分，≥2分常提示

感染，≥4分则提示胃癌风险较高

。在对45例除菌后胃癌患者的回顾性研究中发现，所有患者的内镜平均分为4分，其中多发胃癌者评分均≥5分，而单发胃癌者仅44.7%≥5分

。因此，将京都胃炎分类活用于内镜诊疗对于提高除菌后胃癌尤其是多发胃癌患者的筛查可能有所帮助，但目前仍缺乏相关研究。

当存在胃炎样外观时，在使用放大内镜观察的同时配合醋酸染色进行强化处理可以增强局部对于胃黏膜结构异常的判断。且由于此类病变的最严重区域往往位于中央区域，可多在此类区域抓取活检，必要时可以进行诊断性内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)以提高检出率

。

由此可见，除菌后胃癌与多种因素均具有相关性，通过控制这些危险因素，对于实现癌症的一级预防、改善疾病的预后至关重要，也将在一定程度上减轻社会的疾病负担。

除菌后早期胃癌的另一大常见表现是胃炎样外观。研究

表明，超过90%的除菌后胃癌患者中，非肿瘤上皮细胞覆盖了10%以上的癌变区域，而当非肿瘤上皮细胞覆盖面积10%以上的癌变区域时，仅有12.5%的除菌后胃癌患者未表现出胃炎样外观，表明非肿瘤上皮细胞与胃炎样改变密切相关。Akazawa等

也发现，这种存在于肿瘤表面的非肿瘤上皮细胞可能是导致肿瘤与周围组织分界不清的原因之一，从而使除菌后胃癌的内镜下诊断具有一定的难度。

5 组织学特征

一项回顾性研究表明，在45例除菌后胃癌患者中，93.3%的患者病理类型为肠型，仅3例呈弥漫型，从中可以推测除菌后胃癌以肠型多见

。早期胃癌表面存在着低级别不典型增生上皮(epithelium with low-grade atypia，ELA)，这些上皮细胞的主要特征是：在胃癌组织上皮出现的具有梭状或椭圆形细胞核的柱状上皮，其细胞核极性符合上皮轻度不典型增生，且不同于周围非肿瘤黏膜。Masuda等

对10例除菌后胃癌患者进行研究发现，9例患者发生了基因突变，其中8例的ELA细胞与癌细胞存在着相同的突变，表明ELA起源于胃癌组织。因而，在关注内镜下形态学改变的同时，也要重视疾病的组织病理学特点，多方面结合共同协助疾病的诊治。

我把那个纸盒递过去。女人接了，对我的举动有些困惑。我说，好几天了，一直没见到你。女人打开纸盒，看到那条内裤后，脸上的表情就变得很难看了。

6 发病机制

目前，除菌后胃癌的发生机制仍不明确。Kodama等

开展的一项回顾性病例对照研究中发现，除菌后胃癌患者血清中的

抗体滴度较除菌后非胃癌患者下降缓慢，推测

可通过损伤胃黏膜转移至淋巴结，而除菌治疗后

抗体滴度的缓慢降低可能反映了对入侵淋巴结细菌的清除延迟，从而介导除菌后胃癌的发生。

DNA甲基化是基因调控的一种方式，可分为高甲基化和低甲基化两大类，通常是指通过DNA甲基转移酶的作用介导CpG二核苷酸胞嘧啶5′碳位甲基化形成5-甲基胞嘧啶的过程，在肿瘤的发生发展中起重要作用,根除

后胃黏膜组织中残留的甲基化与肿瘤的发生发展密切相关

。其中，CpG岛通常位于基因的启动子和第一外显子区域，其中某些基因如CDH1、APC、COX2、CHFR、DAPK、DCC、GSTP1、MAGE、MLH1、p16、PTEN、p14、RASSF1A、RUNX3、SNCG、THBS1、TIMP-3、TSLC1等肿瘤相关基因的异常甲基化与除菌后胃癌发生发展过程中异常的转录基因沉默及蛋白质表达缺失相关

。

端粒是存在于染色体末端的由DNA和蛋白质组成的复合结构，与染色体完整性及细胞周期调节有一定相关性。研究

发现，端粒长度可用于预测成功根除

患者发生胃癌的风险，除菌后胃癌患者端粒长度较非胃癌患者更短，而IL-1B和NF-κB的高表达可能是

根除后胃黏膜端粒缩短的机制之一，但目前对端粒长度与肿瘤发生相关性的研究在科学界仍存在一定争议。

miRNA作为短单链RNA序列，通常含有20～23个核苷酸，一般通过与靶基因的3′-UTR进行碱基互补配对介导调控原癌基因、抑癌基因等下游靶基因的表达。除菌后胃癌患者miR-124a表达水平显著降低，miRNA下调作为胃癌发生的早期阶段，导致其下游靶基因IL-1B和IL-8的表达水平上升

，其中IL-1B高表达可导致肿瘤的发生，而IL-8可通过诱导炎症细胞分泌干扰素γ加重胃黏膜损伤，还可通过抑制CD70表达促进胃癌细胞免疫逃逸，此外，IL-8可以促进基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达，诱发胃癌组织新生血管生成

。

综上所述，随着除菌治疗的广泛开展，除菌后胃癌已经引起越来越多研究者的关注，但目前对除菌后胃癌的认知仍有待进一步研究。相信通过深化对发病机制的认知，了解除菌后胃癌的临床特征，控制相关危险因素，注重高危人群的定期随访，并建立健全相应内镜下组织病理学诊疗体系，将有助于进一步提高除菌后胃癌的早期检出率，实现疾病的早发现、早诊断、早治疗,改善疾病的预后及减轻社会医疗负担。

[1]Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods [J]. Int J Cancer, 2019, 144(8): 1941-1953. DOI: 10.1002/ijc.31937.

[2]Duan F, Song C, Zhang J, et al. Evaluation of the epidemiologic efficacy of eradicating helicobacter pylori on development of gastric cancer [J]. Epidemiol Rev, 2019, 41(1): 97-108. DOI: 10.1093/epirev/mxz006.

[3]Sugano K. Effect of Helicobacter pylori eradication on the incidence of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis [J]. Gastric Cancer, 2019, 22(3): 435-445. DOI: 10.1007/s10120-018-0876-0.

[4]Choi IJ, Kook MC, Kim YI, et al. Helicobacter pylori therapy for the prevention of metachronous gastric cancer [J]. N Engl J Med, 2018, 378(12): 1085-1095. DOI: 10.1056/NEJMoa1708423.

[5]Take S, Mizuno M, Ishiki K, et al. The long-term risk of gastric cancer after the successful eradication of Helicobacter pylori [J]. J Gastroenterol, 2011, 46(3): 318-324. DOI: 10.1007/s00535-010-0347-9.

[6]Mori G, Nakajima T, Asada K, et al. Incidence of and risk factors for metachronous gastric cancer after endoscopic resection and successful Helicobacter pylori eradication: results of a large-scale, multicenter cohort study in Japan [J]. Gastric Cancer, 2016, 19(3): 911-918. DOI: 10.1007/s10120-015-0544-6.

[7]Seta T, Takahashi Y, Noguchi Y, et al. Effectiveness of Helicobacter pylori eradication in the prevention of primary gastric cancer in healthy asymptomatic people: a systematic review and meta-analysis comparing risk ratio with risk difference [J]. PLoS One, 2017, 12(8): e0183321. DOI: 10.1371/journal.pone.0183321.

[8]Ohno A, Miyoshi J, Kato A, et al. Endoscopic severe mucosal atrophy indicates the presence of gastric cancer after Helicobacter pylori eradication-analysis based on the Kyoto classification [J]. BMC Gastroenterol, 2020, 20(1): 232. DOI: 10.1186/s12876-020-01375-z.

[9]Take S, Mizuno M, Ishiki K, et al. Risk of gastric cancer in the second decade of follow-up after Helicobacter pylori eradication [J]. J Gastroenterol, 2020, 55(3): 281-288. DOI: 10.1007/s00535-019-01639-w.

[10]Shibukawa N, Ouchi S, Wakamatsu S, et al. Gastric xanthoma is a predictive marker for early gastric cancer detected after helicobacter pylori eradication [J]. Intern Med, 2019, 58(6): 779-784. DOI: 10.2169/internalmedicine.0925-18.

[11]Tan MC, Graham DY. Proton pump inhibitor therapy after Helicobacter pylori eradication may increase the risk of gastric cancer [J]. BMJ Evid Based Med, 2018, 23(3): 111-112. DOI: 10.1136/bmjebm-2018-110935.

[12]Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, et al. Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study [J]. Gut, 2018, 67(1): 28-35. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314605.

[13]Cheung KS, Chan EW, Chen I, et al. Diabetes increases risk of gastric cancer after helicobacter pylori eradication: a territory-wide study with propensity score analysis [J]. Diabetes Care, 2019, 42(9): 1769-1775. DOI: 10.2337/dc19-0437.

[14]徐勤伟, 胥明. 幽门螺杆菌根除后早期胃癌的临床特点[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2019, 28(1): 4-9. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2019.01.002.

Xu QW, Xu M. Clinical characteristics of early gastric cancer after the eradication treatment of Helicobacter pylori [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2019, 28(1): 4-9. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2019.01.002.

[15]王雷. 内镜病理时代, 如何看待幽门螺杆菌根除后早期胃癌[J]. 中华消化内镜杂志, 2016, 33(11): 735-737. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2016.11.002.

Wang L. How to look upon early gastric cancer after Helicobacter pylori eradication in the era of endoscopic pathology [J]. Chin J Dig Endosc, 2016, 33(11): 735-737. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2016.11.002.

[16]Ito M, Tanaka S, Chayama K. Characteristics and early diagnosis of gastric cancer discovered after helicobacter pylori eradication [J]. Gut Liver, 2021, 15(3): 338-345. DOI: 10.5009/gnl19418.

[17]Nakagawa M, Sakai Y, Kiriyama Y, et al. Eradication of helicobacter pylori induces immediate regressive changes in early gastric adenocarcinomas [J]. Pathobiology, 2019, 86(2-3): 135-144. DOI: 10.1159/000496692.

[18]Hori K, Watari J, Yamasaki T, et al. Morphological characteristics of early gastric neoplasms detected after Helicobacter pylori eradication [J]. Dig Dis Sci, 2016, 61(6): 1641-1651. DOI: 10.1007/s10620-015-3887-2.

[19]Saka A, Yagi K, Nimura S. Endoscopic and histological features of gastric cancers after successful Helicobacter pylori eradication therapy [J]. Gastric Cancer, 2016, 19(2): 524-530. DOI: 10.1007/s10120-015-0479-y.

[20]Akazawa Y, Ueyama H, Yao T, Komori H, et al. Usefulness of demarcation of differentiated-type early gastric cancers after helicobacter pylori eradication by magnifying endoscopy with narrow-band imaging [J]. Digestion, 2018, 98(3): 175-184. DOI: 10.1159/000489167.

[21]Sakitani K, Nishizawa T, Toyoshima A, et al. Kyoto classification in patients who developed multiple gastric carcinomas after Helicobacter pylori eradication [J]. World J Gastrointest Endosc, 2020, 12(9): 276-284. DOI: 10.4253/wjge.v12.i9.276.

[22]Horiguchi N, Tahara T, Kawamura T, et al. A comparative study of white light endoscopy, chromoendoscopy and magnifying endoscopy with narrow band imaging in the diagnosis of early gastric cancer after helicobacter pylori eradication [J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2017, 26(4): 357-362. DOI: 10.15403/jgld.2014.1121.264.hpy.

[23]Tahara T, Tahara S, Tuskamoto T, et al. Magnifying NBI patterns of gastric mucosa after helicobacter pylori eradication and its potential link to the gastric cancer risk [J]. Dig Dis Sci, 2017, 62(9): 2421-2427. DOI: 10.1007/s10620-017-4676-x.

[24]Masuda K, Urabe Y, Ito M, et al. Genomic landscape of epithelium with low-grade atypia on gastric cancer after Helicobacter pylori eradiation therapy [J]. J Gastroenterol, 2019, 54(10): 907-915. DOI: 10.1007/s00535-019-01596-4.

[25]Kodama M, Okimoto T, Mizukami K, et al. Differences in Helicobacter pylori and CagA antibody changes after eradication between subjects developing and not developing gastric cancer [J]. J Clin Biochem Nutr, 2019, 65(1): 71-75. DOI: 10.3164/jcbn.19-30.

[26]Tahara S, Tahara T, Horiguchi N, et al. DNA methylation accumulation in gastric mucosa adjacent to cancer after Helicobacter pylori eradication [J]. Int J Cancer, 2019, 144(1): 80-88. DOI: 10.1002/ijc.31667.

[27]Uno K, Iijima K, Shimosegawa T. Gastric cancer development after the successful eradication of Helicobacter pylori [J]. World J Gastrointest Oncol, 2016, 8(3): 271-81. DOI: 10.4251/wjgo.v8.i3.271.

[28]Tahara T, Tahara S, Tuskamoto T, et al. Telomere length in the gastric mucosa after Helicobacter pylori eradication and its potential role in the gastric carcinogenesis [J]. Clin Exp Med, 2018, 18(1): 21-26. DOI: 10.1007/s10238-017-0458-1.

[29]Tahara T, Tahara S, Horiguchi N, et al. Gastric mucosal microarchitectures associated with irreversibility with helicobacter pylori eradication and downregulation of micro RNA (miR)-124a [J]. Cancer Invest, 2019, 37(9): 417-426. DOI: 10.1080/07357907.2019.1663207.

[30]张德志, 刘猛, 季节. 血清IL-8和IL-1β在胃癌患者中的水平变化及临床意义[J]. 中国卫生工程学, 2020, 19(1): 69-71.