基于真实世界研究的不稳定型心绞痛中药复杂网络分析

王时望　陈启兰　陈铁龙

[摘要] 目的 收集不穩定型心绞痛（UA）患者的临床诊疗数据，运用复杂网络分析明确真实世界中的用药规律，为中医临床治疗UA提供参考。方法 用复杂网络分析方法，纳入2019年1月至2020年3月于浙江中医药大学附属杭州市中医院符合条件的390例UA住院患者，收集中药处方，对用药进行复杂网络构建，计算网络的拓扑性质参数和核心节点，分析UA患者中医临床核心药物、核心处方总结出临床处方规律。结果 通过复杂网络分析，本研究中UA患者的核心药物为丹参、茯苓、川芎、陈皮、红花、麦冬、黄芪、当归、白术、甘草、白术、半夏、党参、赤芍、枳壳、黄芩、郁金、三七、黄连、桃仁和瓜蒌等，属于活血化瘀药、补阴药、补气药、理气药、化湿药、化痰药和清热药;核心处方为理气活血、健脾化痰方，滋阴活血方，益气健脾、理气活血方和清热理气、通络止痛方四类处方。核心药物和核心处方都是中医胸痹心痛病根本病机“阳微阴弦”思想指导下的用药。结论 本研究通过复杂网络分析法得出真实世界不稳定型心绞痛患者的中医治疗为病机“阳微阴弦”指导下的处方用药。复杂网络分析能提炼出真实世界中医资料的精华，为中医临床提供参考。

[关键词] 不稳定型心绞痛;阴微阳弦;真实世界研究;复杂网络分析

[中图分类号] R256.22          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）14-0139-04

Complex network analysis of traditional Chinese medicine for unstable angina based on real-world research

WANG Shiwang CHEN Qilan CHEN Tielong

1.Hangzhou Dingqiao Hospital， Hangzhou  310000， China; 2.Hangzhou TCM Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou  310000， China

[Abstract] Objective To collect clinical diagnosis and treatment data of patients with unstable angina （UA）， and use complex network analysis to clarify the medication rules in the real world， to provide reference for clinical treatment of UA in TCM. Methods A total of 390 eligible patients with UA hospitalized in the Hangzhou TCM Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University from January 2019 to March 2020 were included， using complex network analysis method. The TCM prescriptions were collected to construct a complex network of medications. The topological parameters and core nodes of the network were calculated. The core clinical medications and core prescriptions of UA patients were analyzed to summarize the clinical prescription rules. Results Complex network analysis indicated that core medications for UA patients in this study were Danshen， Fuling， Chuanxiong， Chenpi， Honghua， Maidong， Huangqi， Danggui， Baizhu， Gancao， Banxia， Dangshen， Chishao， Zhike， Huangqin， Yujin， Sanqi， Hhuanglian， Taoren and Gualou， which could promote blood circulation and remove blood stasis， tonify Yin， tonify Qi， regulate Qi， eliminate dampness， eliminate phlegm， and clear heat. There were four core prescriptions， including to regulate Qi and promote blood circulation， and tonify spleen and eliminate phlegm; to tonify Yin and promote blood circulation; to tonify Qi and spleen， and regulate Qi and promote blood circulation; and to clear heat and regulate Qi， and remove obstruction and relieve pain. The core medications and core prescriptions were used under the guidance of the "Yang less Yin more" thought for the fundamental pathogenesis of obstruction of XinTongBing in TCM. Conclusion This study uses complex network analysis to conclude that TCM treatment of patients with unstable angina in the real world is the prescription medication under the guidance of the pathogenesis "Yang less Yin more". Complex network analysis can extract the essence of real-world TCM data and provide references for TCM clinical practice.54D8624E-37DB-48ED-BF91-0A94CA6FBFFD

[Key words] Unstable angina; Yang less Yin more; Real-world research; Complex network analysis

不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一种严重类型，具有进行性恶化的趋势，严重威胁患者的身体健康[1]。中医药辨证治疗UA在临床实践中应用广泛，有一定疗效且不良反应较少[2]。

近年来，循证医学的不足得到越来越多研究者的关注[3]，而真实世界（real world study，RWS）研究不局限于随机分组和实验室指标，数据来源于真实的临床活动，与中医复杂的临床环境具有天然一致性[4]。

目前对UA患者真实世界的中医用药研究较少，同时虽然真实世界有临床医生通过多年临床实践积累的不稳定型心绞痛诊治经验，但存在信息海量、数据分散等问题，而复杂网络可有效地挖掘方剂中的配伍规律，给中医理论提供科学实证，为方剂与中药、方剂与病证等之间并存互动的复杂关系辅以科学解释[5]。

因此，本研究基于真实世界拟通过中药复杂网络分析探讨UA的用药规律，为临床遣方用药提供思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

不稳定型心绞痛诊断标准参考《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》[1]、《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[6]、《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》[7]、2014《AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes》[8]。

1.2 纳入标准

①符合不稳定型心绞痛诊断标准的患者;②年龄不限;③在浙江中医药大学附属杭州市中医院住院治疗，在接受西药常规治疗的同时自愿接受中药汤剂治疗。

1.3 排除标准

①同时合并心肌炎、心肌病、主动脉夹层、肺栓塞者;②2周内服用其他中药制剂者。

1.4 数据整理

将收集到的患者一般资料、病史、西医诊断、治法方药录入Microsoft Excel 2013，建立数据库，若患者住院期间有多张中药处方仅录入第一张，数据录入实行双录入。录入完成后，对数据进行核查，对中药名进行规范，如三七、田七统一规范为三七，淫羊藿、仙灵脾统一为仙灵脾等，药名规范化以《中华本草》为依据。

1.5 数据挖掘

运用复杂网络技术建模，进行分析、量化和预测。本研究使用GEPHI 0.8.2软件对收集到的中药处方分析其拓扑属性值并绘制网络图。网络中节点代单个处方的组成药物，边代表节点之间的配伍关系。运用软件中“统计”分析模块，计算拓扑特征参数：“平均度”“网络直径”以及“特征向量中心度”。利用K核心算法得到连接最紧密的核心药物[9]。对复杂网络以Fruchterman Reingold布局形式进行可视化展示[10]。

2 结果

2.1 一般资料

纳入2019 年1月至2020年3月杭州市中医院收治的符合标准不稳定型心绞痛患者390例，平均年龄（68.00±10.01）岁，其中男214例（54.87%），女176例（45.13%）。不稳定型心绞痛患者合并病以高血压（38.21%，149/390）、糖尿病（12.82%，50/390）、肺部感染（11.02%，43/390）最为常见。

2.2 中药结果

本次研究390例处方一共涉及335味中药，其中出现频次最高的是丹参，其次前20味依次为川芎、红花、茯苓、赤芍、陈皮、甘草、半夏、党参、当归、桃仁、麦冬、黄芪、瓜蒌、白术、薤白、枳壳、柴胡、三七、五味子。频次统计前10位中药见表1。

使用Gephi软件的“统计”模块，进行网络节点的“平均度”“网络直径”和“特征向量中心度”等拓扑参数的计算。此网络中平均节点度为59.012，335个节点中大于平均节点度的共有116个，将节点度前20位的节点拓扑特征参数列于表2，为丹参、茯苓、川芎、陈皮、红花、麦冬、黄芪、当归、白术、甘草、白术、半夏、党参、赤芍、枳壳、黄芩、郁金、三七、黄连、桃仁和瓜蒌，以上中药的节点度、紧密度、特征向量中心度都非常高，其中中药节点度最高的是丹参，节点度为290、紧密度为0.886、特征向量中心度为0.935，是网络中的最核心的中药节点，可视化结果见图1。可以看出这些节点度较高的药物主要为活血化瘀药、补阴药、补气药、理气药、化湿药、化痰药和清热药。

计算网络中节点之间的边的权重，权重越大，代表相连药物之间越紧密，权重值排前9的节点对列于表3，可看出前9对节点的权重值均在100以上，关联性较强，配对频度由高到低依次为丹参—川芎，丹参—红花，红花—川芎，川芎—赤芍，红花—赤芍，茯苓—丹参，丹参—赤芍，陈皮—丹参，甘草—丹参。

运用软件的“过滤”模块，以K核心算法得到核心药物配伍网络图（K值=54），节点数为91，邊数为3298，并通过软件内置社区探测算法模块进行药物分类，见图2。图中每个节点的字体大小以该节点的节点度为依据，节点度越大，药物在方剂中配伍使用的概率越大，同一颜色节点代表同一分组。根据核心药物的配伍关系和分区，结合中医理论可以总结出治疗不稳定性心绞痛的核心组方4组，其中药物均由节点度大于100的中药组成：处方1，以丹参、茯苓、陈皮、白术、甘草、半夏、党参、郁金、三七、黄连、砂仁、降香、竹茹、枳实、山楂、炒麦芽、麦芽、莱菔子为核心药物的理气活血、健脾化痰方;处方2，由川芎、红花、麦冬、赤芍、桃仁、瓜蒌、酸枣仁、五味子、薤白、远志、玉竹为主组成的滋阴活血方;处方3，由黄芪、当归、枳壳、炙甘草、白芍、桂枝、柴胡、炒白术、桔梗、厚朴、牛膝、牡蛎、苍术、山药、生地、大枣、龙骨、生地黄等药物组成的益气健脾、理气活血方;处方4，由黄芩、太子参、地龙、泽泻、延胡索、葛根、天麻、瓜蒌皮、檀香、鸡血藤、北沙参、杜仲、佩兰等药物组成的清热理气、通络止痛方。同时核心药物中包含天麻、钩藤等治疗眩晕病常用药对，桔梗、沙参、玉竹、佩兰、蒲公英、前胡、芦根、浙贝母等肺部感染常用药，同时也有大量酸枣仁、牡蛎、龙骨、远志、百合、合欢皮、茯神等安神药物，火麻仁、大黄等通便药，这与患者常合并高血压病、肺部感染等较为符合。54D8624E-37DB-48ED-BF91-0A94CA6FBFFD

3 讨论

近年来复杂网络分析已成为解决中医药等复杂问题深度挖掘的热点[11]，但目前中医药研究中复杂网络更多用于古代医籍和名老中医经验的挖掘，而此次复杂网络分析，数据来源与真实世界的临床诊疗活动，数据量更大，情况更为复杂，仍能很好的总结出不稳定心绞痛患者的真实临床中药使用规律，得到研究结果在深度和维度上都远高于常规统计分析，为今后的中医治疗不稳定型心绞痛及其他疾病的研究提供思路和方法。

中医对不稳定型心绞痛的病机一直有深刻的认识。中医本没有不稳定型心绞痛这一病名，根据其临床表现主要将其归属于“胸痹、心痛、真心痛、厥心痛、卒心痛”的范畴。张仲景《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》中指出胸痹心痛的病因病机为“阳微阴弦”，“阳微”指机体正气不足，气血阴阳亏虚，“阴弦”指有形实邪侵袭，如痰浊、瘀血、阴寒、气滞等。现代医家对胸痹心痛病的认识可总结为“阳微阴弦”的传承与发展，如国医大师张学文认为胸痹心痛属于虚实夹杂，“痰瘀虚毒”为主要的病因病机[12]。本研究的处方用药的规律也可概况为补虚：益气、养阴，祛实：活血化瘀、理氣、祛湿、化痰和清热，与历代医家对不稳定型心绞痛的中医病机“阳微阴弦”高度吻合。

目前虽然冠心病的中医药研究越来越多对，但不稳定型心绞痛的中医用药研究较少且多局限于单证型、单方药，存在科研与临床脱节的实际问题，不能全面阐述出根本病机“阳微阴弦”思想指导下的处方用药规律。如有学者将不稳定型心绞痛患者分为气虚血瘀证、心血瘀阻证、痰阻心脉证、气阴两虚证、气滞血瘀证、心肾阴虚证、阴寒凝滞证和阳气虚衰证等8个证型进行研究[13]，但从本研究可以看出，核心药方药物组成难以单个证型概括，如果人为地将患者根据较简单的证型分类，那么得出的研究结果必然不能反映真实世界的用药规律。

本研究得出不稳定型心绞痛患者中医用药规律：核心药主要为活血化瘀药、补阴药、补气药、理气药、化湿药、化痰药和清热药;核心处方主要为理气活血、健脾化痰方，滋阴活血方，益气健脾、理气活血方和清热理气、通络止痛方四类处方。四类核心处方为活血化瘀、益气、祛湿、化痰、滋阴、理气、清热等不同治则的组合，每一处方的治疗重点也不同，均不是单一治则的处方，这与临床实际更为符合，这样的核心方能为临床处方用药提供更多参考。

吴荣等[14]通过研究陈可冀院士在冠心病稳定型心绞痛患者的用药频率，发现陈老处方用药以活血化瘀为主，佐用理气、化痰、祛浊、补气、温阳、养阴、宣痹诸法，这与本研究得出的结论并不完全相同。本研究发现不稳定型心绞痛患者清热药物使用也较为频繁，笔者认为，首先本研究纳入的是不稳定型心绞痛患者，相对与稳定型心绞痛患者，病程更长，病情更不稳定，血瘀、痰浊、气郁等实邪都易日久化热，导致使用更多清热类药物，同时本次研究纳入的数据均来自杭州地区，较北方地区天气更为湿热，且温病学派在江浙地区的影响也更深远，这些都可能会造成用药偏寒凉，所以本研究结果中的清热药物明显多于之前的研究。

通过分析可以看出，真实世界不稳定型心绞痛患者的中医治疗为病机“阳微阴弦”指导下的处方用药。通过对UA患者真实世界中医用药的复杂网络分析，能较好的总结不稳定型心绞痛中医用药特点，复杂网络分析能提炼出真实世界中医资料的精华，为总结中医经验，传承、发扬中医药提供方法。

[参考文献]

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[14]  吴荣，王阶.陈可冀治疗冠心病稳定性心绞痛用药规律探析[J].西部中医药，2017，30（11）：91-92.

（收稿日期：2021-09-15）54D8624E-37DB-48ED-BF91-0A94CA6FBFFD