针灸治疗偏头痛并发焦虑抑郁状态Meta分析

林 进，曲崇正，李怀玉，赵蔚峰，罗晓敏

(1.广州中医药大学，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第三附属医院针灸推拿科，广东 广州 510240；3.江西中医药大学，江西 南昌 330004)

偏头痛是一种以头部偏侧、中重度、搏动样疼痛为主要临床表现的常见疾病[1]。偏头痛证候多变，治疗得法者殊少，以致易成终身痼疾。2017年偏头痛全球发病率为14.4%，是高致病率疾病之一[2]。相关研究表明，偏头痛常和焦虑抑郁相伴出现并相互影响[3-4]。药物治疗偏头痛尽管可以改善部分症状，但不良反应较多，患者依从性较差[5]。针灸作为中医药的外治法，是偏头痛并发焦虑抑郁状态的有效治疗方法。目前已有针灸治疗偏头痛以及抑郁症的研究，亦有研究表明针灸可以改善偏头痛患者的身心健康[6]，但对于偏头痛并发焦虑抑郁状态改善情况尚未明确。本研究拟在国内外数据库筛选出符合要求的文献进行系统评价与Meta分析，以探讨针灸治疗偏头痛并发焦虑抑郁状态的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究资料

1.1.1 文献检索：检索CNKI、万方、维普、CBM、Embase、PubMed、Cochrane各大数据库从建库至2021年10月的文献。采用主题词加自由词的检索策略，中文检索词为“偏头痛”“焦虑”“抑郁”“抑郁症状”“针刺”“针灸”“针灸疗法”“埋针”“温针”“温针疗法”“温针灸”“手针”“皮肤针”“火针”“火针疗法”“电针”“耳针”“埋线”。英文检索词为“migraine disorders”“acupuncture”“electroacupuncture”“acupuncture ear”“anxiety disorders”“depression”。

1.1.2 文献纳入标准：所有针灸治疗偏头痛并发焦虑抑郁状态的中英文随机对照试验(Randomized controlled trials，RCTs)；研究对象符合国际头痛协会偏头痛诊断标准之一[7-9]；干预措施为观察组采取针灸，对照组采取药物或假针灸；或者观察组采取针灸联合药物，对照组采取同等药物；首要结局指标为焦虑自评量表(Self Rating Anxiety Scale，SAS)、抑郁自评量表(Self Rating Depression Scale，SDS)、医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)；次要结局指标为不良反应。

1.1.3 排除标准：对所收集的文献按要求进行排除，其中文内未给出基线一致性证据的文章；存在重复性发表的文献均给予排除。

1.2 研究方法

1.2.1 文献筛选与提取：将所有检索的文献导入Note Express 3.2并使用查重功能剔除重复文献后，由两位研究人员通过阅读文献标题及摘要，对文献进行初筛。剔除不符合标准的文献后，研究人员再通过阅读全文进行复筛，同时用Excel提取基线以及结局指标资料。对不符合要求的文献予以剔除并标记剔除原因。对于存疑文献，则请第3名研究者裁定，完全符合标准的则保留，不符合的则备注原因后剔除。

1.2.2 质量评价：对照Cochrane手册偏倚评价标准，通过低风险、未知风险、高风险的风险等级，评价文献随机分配方案、分配隐藏、参与人员盲法、评估人员盲法、数据完整性、选择性报告结果、其他偏倚七方面的质量。

1.3 统计学方法 采用Review Manager 5.3进行文献质量评价以及Meta分析。异质性检验：采取I2、Q检验、森林图来判断异质性。I2>50%、P<0.1提示数据有异质性；I2≤50%、P≥0.1提示数据无异质性；若森林图中纳入的文献均在置信区间内，提示数据无异质。效应量合并：无异质性文献选用固定效应合并效应量；有异质的则按照干预措施进行亚组分析。采用逐一排除法排除异质来源后，若剩余数据无异质性则继续使用固定效应合并效应量；若无法排除异质性来源则采用随机效应合并效应量。固定效应中，对连续型变量采用倒方差法合并均值差(Mean difference，MD)表示；对二分类型变量采用Mantel-Haenszel法计算优势比(Odds ratio，OR)。随机效应中，采用D-L法合并效应量；合并结果均以95%置信区间(95% confidence interval，95%CI)表示，P<0.05表示差异有统计学意义。偏倚检验：通过Review Manager 5.3软件绘制漏斗图分析数据的偏倚情况。

2 结 果

2.1 检索结果 共检索到488篇文献，其中中文文献321篇，英文文献167篇。去除重复文献后剩余261篇，阅读题目和摘要后剔除240篇，详细阅读全文后剔除10篇，最终纳入11篇文献[10-20]，其中中文文献8篇，英文文献3篇。文献筛选流程，见图1。

2.2 文献基本信息 11篇文献总样本量为772例，其中观察组398例，对照组374例。针灸组和对照组纳入基线资料基本一致，具有可比性。干预措施方面，7篇[12-16,18,20]使用单纯针刺，2篇[10,19]使用针刺联合西药，1篇[11]使用针刺联合中药，1篇[17]使用电针。纳入文献基本信息，见表1。

表1 纳入文献基本信息

2.3 文献质量评价 两位研究人员对文献质量分别进行Cochrane风险评估。6篇[10-11,14,16,18-19]文献采用随机数字表法，1篇文献[17]使用中心分组，1篇文献[13]采用计算机随机产生，3篇文献[12,15,20]仅写明“随机”。1篇文献[13]使用信封法分配，2篇文献[12,16]选用平行分配，1篇文献[17]选用中心分配，1篇文献[18]按奇偶数分配，6篇[10-11,14-15,19-20]文献未说明分配方案。2篇文献[12,17]对参与者和评估者双盲，1篇文献[13]对评估者采用盲法，1篇文献[10]未说明具体选用盲法，7篇文献[11,14-16,18-20]采用非盲法。4篇文献[11,13,15,19]未描述是否存在脱组情况，其余文献均有报告。3篇[12,18-19]未给出病程，1篇[12]有策划书但对照组样本量较小。纳入文献具体质量评价如下(图2、3)。

图2 Cochrane风险评估各项占比图

图3 Cochrane风险评估示意图

2.4 Meta分析SAS评分近期疗效 7篇文献[10,12-17]报告了SAS焦虑自评近期疗效，总体具有异质性(P<0.01，I2=87%)；按照干预措施进行亚组分析，其中针刺与西药3篇[14-16]具有异质性(P<0.01，I2=91%)，针刺与假针刺2篇[12-13]无异质性(P=0.82，I2=0%)。对西药组文献采用逐一排除法，剔除1篇[15]后整体异质性较小(P=0.08，I2=49%)，其异质性来源可能是采取的西药不同。结果提示，针刺联合氟桂利嗪其在改善SAS评分、近期疗效方面均优于假针刺联合氟桂利嗪[MD=6.24，95%CI(2.20,10.28)，P=0.002]。针刺组与氟桂利嗪组SAS评分近期疗效比较，差异无统计学意义[MD=1.40，95%CI(-1.17,3.97)，P=0.29]；针刺组与假针刺组SAS评分近期疗效比较，差异无统计学意义[MD=-2.44，95%CI(-6.29,1.42)，P=0.22]；电针组SAS评分近期疗效与假电针组比较，差异无统计学意义[MD=0.90，95%CI(-1.75,3.55)，P=0.51]。见图4。

图4 两组患者SAS评分近期疗效比较森林图

2.5 Meta分析SAS评分远期疗效 2篇文献[10,16]报告了SAS远期疗效，总体无异质性(P=0.55，I2=0%)，提示针灸可改善SAS评分远期疗效[MD=4.59，95%CI(1.40,7.77)，P=0.005]。见图5。

2.6 Meta分析SDS评分近期疗效 6篇文献[10,12-15,17]报告了SDS抑郁自评近期结果，总体具有异质性(P=0.0002，I2=79%)。按照干预措施进行亚组分析，其中针刺与西药2篇[14-15]具有异质性(P=0.001，I2=90%)，针刺与假针刺2篇[12-13]无异质性(P=0.38，I2=0%)，对西药组文献采用逐一排除法，剔除1篇[15]后整体无异质性(P=0.49，I2=0%)，其异质性来源可能是采取的西药不同。针刺联合氟桂利嗪改善SDS评分近期疗效优于假针刺联合氟桂利嗪[MD=5.02，95%CI(0.98,9.06)，P=0.01]。针刺与氟桂利嗪SDS评分近期疗效比较，差异无统计学意义[MD=1.61，95%CI(-2.25,5.47)，P=0.41]；针刺与假针刺SDS评分近期疗效比较，差异无统计学意义[MD=1.38，95%CI(-2.43,5.19)，P=0.48]。电针SDS评分近期疗效与假电针比较，差异无统计学意义[MD=0.88，95%CI(-2.68,4.44)，P=0.63]。见图6。

图6 两组患者SDS评分近期疗效比较森林图

2.7 Meta分析HADS评分 2篇文献[18，20]报告了HADS评分，总体无异质性(P=0.53，I2=0%)。针刺在改善HADS评分方面优于西药[MD=4.03，95%CI(3.24,4.82)，P<0.01]。见图7。

图7 两组患者HADS评分比较森林图

2.8 Meta分析HAMA评分 1篇文献[19]报告了HAMA结果。使用固定效应模型进行分析，针刺联合双氯芬酸钠在改善HAMD评分方面与同种药物比较，差异无统计学意义[MD=1.20，95%CI(-0.86,3.26)，P=0.25]。见图8。

图8 两组患者HAMA评分比较森林图

2.9 Meta分析HAMD评分 2篇文献[11,19]报告了HAMD结果，总体具有异质性(P<0.01，I2=95%)。使用随机效应模型合并效应量，针刺联合药物在改善HAMD评分方面优于同种药物[MD=5.75，95%CI(0.67,10.83)，P=0.03]。见图9。

图9 两组患者HAMD评分比较森林图

2.10 Meta分析不良反应 3篇[17-18,20]文献报告了不良反应，2篇[10,13]报告了治疗组和对照组均无不良反应，总体具有异质性(P=0.0009，I2=86%)，其中Zhao L[17]的研究具有异质性，其异质性来源可能是其采用的对照组为假电针，其他研究的对照组为西药，剔除后无异质性(P=0.54，I2=0%)。与对照组比较，针灸组不良反应较少[OR=0.04，95%CI(0.04,0.18)，P<0.0001]。见图10。

图10 两组患者不良反应比较森林图

2.11 偏倚检验 本研究中所有结局指标的文献数量均不足10篇，不符合漏斗图制作标准，故不使用漏斗图偏倚检验，研究结果检验效能可能不足。

3 讨 论

偏头痛属中医学“头痛”“头风”范畴，与肝气、痰浊、瘀血等密切相关，偏头痛患者可表现出焦虑、抑郁状态，部分郁证患者以偏头痛为主诉就诊。现代医学已证实，偏头痛与焦虑抑郁之间相互影响，一方面，慢性头痛患者临床表现如性欲减退、注意力下降、精力减退、睡眠障碍等，均是抑郁症的特征因素[21-22]。另一方面，二者存在共同的生理病理基础，从大脑活动上来说，左额前叶皮质作为默认网络模式(Default mode network，DMN)的节点，在偏头痛和焦虑抑郁发作时，大脑活动新陈代谢增加[22]；从激素和神经递质上看，雌激素可以调节5羟色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)神经递质的释放，而5-HT共同参与偏头痛和抑郁症的发病[23]。

偏头痛并发焦虑抑郁状态极大的影响患者生活质量[24-26]。常规药物治疗偏头痛的疗效欠佳且有严重不良反应，如氟桂利嗪的不良反应有困倦、呕吐、抑郁、自杀倾向等[27]。托吡酯的常见不良反应有厌食、感觉异常、情感障碍、突然停药后诱发癫痫等。以上种种原因使患者倾向于针灸等非药物疗法。针灸可以针对不同的辨证，调整脏腑阴阳、疏通气机，改善偏头痛并发焦虑抑郁状态，可谓是“异病同治”。目前，现代医学对于针灸治疗偏头痛的生理病理尚未有明确的认识。基于功能性大脑变化和持续临床疗效之间的神经成像的Meta分析指出，针灸治疗偏头痛可以调节与疼痛相关大脑网络的新陈代谢，包括DMN、边缘系统、降痛调节系统(Descending pain modulatory system，DPMS)，其中DMN中海马体直接参与疼痛和情绪管理，边缘系统是处理急性疼痛和焦虑的重要场所，DPMS调节无意识而有知觉的疼痛感知[28]。此外，电针可通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴多动性、特定基因的表达、海马突触可塑性等多个信号通路的激素和神经递质的表达治疗抑郁症[29]。总之，针灸对于偏头痛并发焦虑抑郁状态表现出良好的调节作用。

近年来研究表明，针灸在改善偏头痛、焦虑抑郁方面均有较好的疗效，且不良反应较少[30-32]。本研究对偏头痛并发焦虑抑郁状态进行系统性评估，纳入了SAS、SDS、HADS、HAMA、HAMD五个结局指标以评价疗效，Meta分析提示与西药比较，针刺治疗在SAS、SDS方面与氟桂利嗪相当；在HADS评分方面优于西药；针刺联合氟桂利嗪治疗SAS、SDS疗效优于假针刺联合氟桂利嗪；针刺联合药物在改善HAMA评分方面与同种药物相当，在改善HAMD评分方面优于同种药物；且针灸组不良反应更少。尽管森林图显示针灸疗效优于假针灸，但无统计学意义，或许针灸和假针灸治疗偏头痛并发焦虑抑郁状态的疗效在长期随访中有所体现。

本研究纳入的高质量文献数量较少，大多数文献在盲法上体现出较高风险，考虑到治疗方案的特殊性，针灸对比西药无法做到盲法，这可能对研究结果造成一定偏倚。多数文献仅对治疗期间偏头痛并发焦虑抑郁情况进行评估，仅有少量文献对远期随访进行评估，无法准确评估针灸的长期疗效。大多数结局指标纳入文献数量不足，检验效能可能不足。尤其是HADS、HAMA、HAMD三个结局指标，缺乏足够的样本量评定针灸对偏头痛并发焦虑抑郁状态的改善程度。