雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病疗效研究

艾丽曼，王 顺

(新疆医科大学第一附属医院肾脏疾病中心，新疆 乌鲁木齐 830054)

特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)是临床上肾内科的常见疾病，其病因目前尚未明确。据临床研究报道，IMN患者病情和预后亦存在较大差异，30%左右患者可自发缓解，但也有30%左右患者可能会进展为终末期肾病，威胁患者生命安全[1-2]。目前，IMN的临床治疗尚无公认最佳方案。中医药是我国的文化瑰宝，在治疗IMN方面具有丰富经验。雷公藤又名“断肠草”“水莽草”，李时珍在《本草纲目》中记载：“莽草，又称芒草，鼠草。此物有毒，食之令人迷罔，故名。”雷公藤虽有大毒，但不少中医典籍指出其可用于治疗风湿性关节炎、肾小球肾炎、肾病综合征等[3]。雷公藤多苷是雷公藤中提取的活性成分，经去除其毒性成分后，已被研究证实可发挥祛风除湿活血功效，并促进血气运行，适用于风邪湿热所致的IMN治疗[4-5]。目前关于雷公藤多苷和小剂量激素联合治疗IMN患者对其血清KIM-1水平的影响尚不清楚。为此，本研究主要探讨雷公藤多苷和小剂量激素联合治疗IMN疗效及对肾功能、尿微量白蛋白(Microalbuminuria，MAU)、血清KIM-1水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象选择新疆医科大学第一附属医院2017年1月至2021年5月期间就诊的408例IMN患者，由计算机SAS 软件包产生的随机编号将408例患者随机分为观察组和对照组。观察组：男性118例，女性86例；年龄36～65岁，平均(52.08±6.49)岁；病程3～23个月，平均(12.01±1.98)个月；病理分期Ⅰ期65例，Ⅱ期71例，Ⅲ期68例。对照组：男性107例，女性97例；年龄37～68岁，平均(52.73±6.17)岁；病程2～19个月，平均(11.72±2.03)个月；病理分期Ⅰ期75例，Ⅱ期69例，Ⅲ期60例。两组患者在年龄、病程、病理分期方面比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究经过医学伦理委员会的审核和批准，患者及家属签署知情同意书。病例纳入标准：符合IMN的诊断标准[6]，并结合肾穿刺活检确诊为IMN者；年龄>18岁，病理分级Ⅰ-Ⅲ级者；治疗依从性良好者；无精神和意识障碍；肾小球滤过率至少60 ml/min者。排除标准：自身免疫性疾病、严重感染性疾病者；继发性膜性肾病者；合并严重肝肾功能障碍、糖尿病、心力衰竭、恶性肿瘤者；慢性乙肝、丙肝者；近期应用免疫抑制剂者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予降尿蛋白、降血脂、抗血小板聚集、抗凝等治疗，同时对于水肿者给予利尿剂，合并高血压者控制血压等治疗。患者符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中“水肿”“虚劳”“尿浊”等范畴，可见双下肢及颜面高度水肿，下肢呈指凹性水肿，乏力倦怠，面色暗滞，腰膝酸痛，纳少，纳寐欠佳，大便干结或溏薄，舌质黯红苔薄黄，脉沉细，中医辨证为脾肾亏虚、肾络瘀阻证。依据患者辨证情况，给予雷公藤多苷片治疗，餐前分3次口服雷公藤多苷片(国药准字Z31020415)，初始剂量120 mg/d，3个月后减量至60 mg/d，连续服用6个月。

1.2.2 观察组：在对照组基础上联合采用小剂量强的松治疗。口服醋酸泼尼松片(国药准字H33021207)，10 mg/次，3次/d，8周后开始减量，约每4周减5 mg/d，减至5～10 mg/d后使用此剂量维持治疗，两组患者治疗时间均为6个月。

1.3 观察指标 生化指标检测：分别于治疗前、后，采集清晨空腹静脉血，使用速尿法和酶法检测ALB、血清肌酐(Serum creatinine,SCr)水平，酶联免疫吸附法检测血清尿肾损伤分子-1(Kidney injurymolecule-1,KIM-1)水平，并检测血脂指标甘油三酯(Triglyceride,TG)、总胆固醇(Triglycerides,TC)；采集患者清晨中段尿100 ml，采用放射免疫法检测24 h UTP水平。MAU检测：在治疗前、后，随机抽取尿样5 ml，采用免疫透射比浊法检测MAU水平。安全性评价：统计两组治疗期间出现的胃肠道反应、肝功能损害、血白细胞减少、血糖升高等不良反应发生例数，比较两组不良反应发生率。

1.4 疗效标准 本次研究参考文献制定临床疗效标准[8]。完全缓解：治疗后，水肿等临床症状均消失，血清白蛋白超过35 g/L，24 h尿蛋白定量(24 h UTP)低于0.2 g，肾功能正常。部分缓解：ALB在30～35 g/L范围内，24 h尿蛋白在0.2～3.4 g范围内，临床症状明显改善，肾功能基本正常。无效：临床症状无改善，或病情加重。以达到完全缓解和部分缓解标准为总有效，计算并比较两组治疗总有效率。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，对照组总有效率74.51%低于观察组的92.65%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后肾功能指标比较 见表2。治疗后，两组ALB水平均高于治疗前，24 h UTP、MAU水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组ALB水平低于对照组，24 h UTP、MAU水平均低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。两组患者SCr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者治疗前后肾功能指标比较

2.3 两组患者治疗前后TG、TC和KIM-1水平比较 见表3。治疗后，两组患者的血脂指标、血清KIM-1水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组TG、TC和KIM-1水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后TG、TC和KIM-1比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者治疗期间的各项不良反应发生率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨 论

IMN多发中老年群体，且男性患者居多，80%患者表现为肾病综合征，该病是终末期肾病的主要原因，严重影响患者生活质量[9-10]。IMN常需采用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗，然而单纯使用糖皮质激素治疗对IMN病情改善效果不明显，临床上常将糖皮质激素与细胞毒性药物或他克莫司、环孢素鞥新型免疫抑制剂联合进行IMN的治疗。他克莫司、环孢素虽是治疗IMN的有效药物，但存在一定不良反应、复发率，且费用昂贵[11]。中医药治疗具有多靶点治疗、不良反应小等优势，受临床医师和患者青睐。雷公藤多苷提取自雷公藤根部，可发挥免疫抑制、抗炎作用，已被研究证实可用于炎症及免疫性疾病治疗[12-13]。因此，本研究将雷公藤多苷与小剂量醋酸泼尼松联合应用于IMN临床治疗，尝试探讨其对患者肾功能、MAU和血清KIM-1水平的影响。

本研究两组患者经6个月治疗后观察组患者的治疗总有效率更高。同时，观察组ALB水平比对照组的更高，24 h UTP、TG、TC水平均比对照组的更低，可见观察组在肾功能和血脂方面有较好的改善效果和临床疗效。IMN在中医学中属“水肿”“虚劳”范畴，其发生多因风邪、湿热等邪实侵袭所致，患者一般病程较长，病情迁延难愈[14-15]。既往研究认为，人体脏腑功能失调时易受风邪侵袭，风邪伤肾，脾肾亏虚，可导致肾炎，水肿明显，且水精不能四布而下膀胱，导致蛋白尿等症状[16]。随着病情进展和绵延还可出现湿热瘀阻，肾病加重，故其治疗应侧重于活血通络，祛风除湿。雷公藤性凉，味苦、辛，有大毒，归肝经、肾经；具有祛风除湿，活血通络等多种功效，多用于风湿顽痹、顽癣、湿疹、疔疮肿毒等治疗。雷公藤多苷作为雷公藤中的有效活性成分可促进机体血气运行，发挥较好的祛风解毒，除湿消肿，活血通络功效。雷公藤多苷片经过加工炮制，去除其毒性成分后，出现不良反应较少。现代药理学研究还指出，雷公藤多苷可非选择性的抑制淋巴细胞、单核细胞，发挥较强的抗炎和免疫功能抑制作用，帮助改善IMN病情[17-18]。MAU能反映肾小球受损程度，是早期肾损害的第一信号，其数值随着肾脏损害程度的升高而升高。KIM-1是肾小管早期损伤的重要标志物，主要在受损近端小管上皮细胞表达，其值升高与IMN的病理损伤程度密切相关[19]。本研究中发现观察组患者MAU、KIM-1水平较对照组明显降低，由于雷公藤多苷能通过影响足细胞途径来发挥降低尿蛋白作用，减轻肾脏损伤。且泼尼松具有良好的消炎、抗过敏作用，雷公藤多苷与泼尼松起到协同促进作用，较大地缓解患者病情，提高临床有效率[20]。

综上所述，雷公藤多苷联合小剂量醋酸泼尼松治疗IMN患者不仅能可有效改善患者肾功能、血脂指标，降低MAU、KIM-1水平。