膝骨关节炎和腰痛患者的脑低频振幅影像学特征比较

蔡桂燕，陈瑞琳，徐姝蕊，陶静,2,3,4，刘娇,2,3,4

1.福建中医药大学康复医学院，福建福州市 350122；2.福建省康复技术重点实验室，福建福州市 350122；3.福建中医药大学康复产业研究院，福建福州市 350122；4.中医骨伤及运动康复教育部重点实验室，福建福州市350122

0 引言

慢性疼痛是全球残疾和就医的主要原因之一，长期慢性疼痛可能导致焦虑、抑郁、社交障碍等心理问题，严重影响患者的日常生活、工作和社会活动，并对患者和社会造成巨大经济负担[1-2]。膝骨关节炎(knee osteoarthritis,ΚOA)和腰痛是两种常见的慢性疼痛。ΚOA影响全球2.63亿人，是造成全球疾病负担的主要因素之一；与缺血性心脏病、癌症和其他肿瘤相比，ΚOA 导致残疾的年限更长[3]。全球范围内，20～59 岁人群腰痛患病率为19.6%，老年人则高达25.4%[4]。

慢性疼痛潜在机制不清，可能是治疗效果不佳的原因之一[5]。基于血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent,BOLD)的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)被广泛应用于慢性疼痛的研究[6-7]。低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)是静息态fMRI 常用的分析方法之一，通过测量BOLD 信号在低频范围内的功率，检测脑神经自发活动的区域强度[8]，在可靠性和可重复性之间取得最佳平衡[9]。Li 等[10]发现，紧张性头痛患者ALFF 在6 个频段均降低，且降低区域多位于额中回和额上回。Zhang 等[11]发现，中央旁小叶、辅助运动区、中央前/后回和前扣带回ALFF 变化可能是腰痛的脑影像学机制之一。

ΚOA和腰痛具有相似和各自特异的慢性疼痛临床特征[12-14]，患者主观报告的疼痛质量和空间特征评分具有相似性[12]。但也有研究发现，自发性疼痛是慢性腰痛患者最相关的问题[13]，而ΚOA 患者休息状态下自发性疼痛波动很小，疼痛常因运动等加剧[14]。进一步探索ΚOA 和腰痛的脑影像学特征，有助于探讨不同类型慢性疼痛的脑机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015 年8 月至2021 年9 月，于福州市社区招募ΚOA 患者16 例(ΚOA 组)，符合1986 年美国风湿病学会订制的ΚOA 诊断标准，并经由福建中医药大学附属康复医院专业医师确诊。并招募与其年龄和性别相似的健康人16例为对照(HC1组)。

从Openpain 数据库(http://openpain.org/)获得腰痛患者27 例(腰痛组)，以及与其年龄和性别相似的健康人32例(HC2组)。

本研究经福建中医药大学附属康复医院和福建中医药大学附属第二人民医院伦理委员会审核批准(No.2015ΚY-017-02；No.SPHFJP-T2021006-03)，所有受试者知情同意并签署知情同意书。

ΚOA 组纳入标准：①年龄40～70 岁；②体质量指数(body mass index,BMI)≤30 kg/m2；③放射学Κ/L分级2 级或3 级；④西大略和麦克马斯特大学关节炎指数(Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index,WOMAC) ≥40 分；⑤1 周内简明疼痛量表(Brief Pain Inventory,BPI)评分＞2 分；⑥贝克抑郁量表(Beck Depression Inventory,BDI)评分＜14 分；⑦简易精神状态检查(Mini-Mental Status Examination,MMSE)评分≥24 分；⑧右利手；⑨知情同意，自愿参加。

ΚOA组排除标准：①有膝关节手术史或关节内注射皮质类固醇；②膝关节疼痛与其他疾病相关；③肌肉疾病或严重膝关节畸形；④严重脏器衰竭、心脑血管疾病；⑤精神状态不正常，不配合临床观察治疗；⑥有义齿、心脏起搏器、空间幽闭恐惧症等MRI禁忌征；⑦有出血倾向。

HC1 组纳入标准：①不符合ΚOA 诊断；②BMI ≤30 kg/m2；③无痛，BPI 评分0 分；④BDI 评分＜14 分；⑤MMSE ≥24 分；⑥右利手；⑦知情同意，自愿参加。

腰痛组和HC2组均符合Openpain数据库纳入和排除标准[15]。腰痛组1年内疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale,VAS)评分为30/100。排除标准：①曾在身体其他位置感到疼痛；②全身疾病、精神疾病、脑外伤史；③尿液病理学测试中受控物质检测阳性。

ΚOA 组和HC1 组、腰痛组和HC2 组间，性别、年龄无显著性差异(P＞0.05)。见表1、表2。

表1 KOA组和HC1组一般资料比较

表2 腰痛组和HC2组一般资料比较

1.2 数据采集

ΚOA 组和HC1 组于纳入后1 周内收集一般资料、fMRI数据和BPI评分。

fMRI 图像数据采集采用GE 3.0 T 磁共振仪(美国GENERAL ELECTRIC 公司)，8 通道相控阵头线圈。静息态功能图像采集参数：重复时间2100 ms，回波时间30 ms，翻转角90°，体素3.125×3.125×3.6 mm，42个轴向切片，视野200×200 mm，相位230，扫描时间483 s。T1加权图像采集参数：翻转角15°，层厚1 mm，160 个轴向切片，视野240 mm。受试者在扫描过程中保持闭眼、清醒。

腰痛组和HC2 组来源于Openpain.org 数据库[15]。fMRI 图像数据采用Trio 3.0 T 磁共振仪(西门子公司)，32 通道磁头线圈。T1加权图像采集参数：重复时间1900 ms，回波时间2.52 ms，翻转度9°，层厚1 mm，176 个轴向切片，矩阵256×256。功能图像采集参数：重复时间1000 ms，回波时间30 ms，翻转角度60°，矩阵110×110×60，体素2×2×2 mm。

在MatLab 2020a 平台采用DPARSF_V5.2 软件对fMRI 数据进行预处理和ALFF 值计算[16]。将DICOM数据转换为NIFTI格式；去除前10 个时间点；时间层校正、头动校正；将图像空间标准化到蒙特利尔神经科学研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)标准空间模板，并重新采样为3×3×3 mm；图像分割；采用半高宽(FWHM)为8 mm 平滑核平滑；去除线性漂移。不进行时间滤波。ALFF计算采用0.01～0.08 Hz低频频段[16]：体素水平(未校正)显著性水平α=0.005，cluster经FDR校正显著性水平α=0.05。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，以()表示，组间比较采用独立样本t检验。提取各患者组有差异脑区的ALFF与疼痛评分进行相关分析(年龄和性别为协变量)。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 ALFF

相比HC1组，ΚOA 组ALFF 降低的脑区主要有左楔前叶、左前岛叶、右后扣带回、右导水管周围灰质、左中扣带回、右海马；ALFF 升高的脑区主要有右中央前、后回。见表3、图1。

表3 KOA组与HC1组ALFF值比较

相比HC2 组，腰痛组ALFF 降低的脑区主要有左背外侧前额叶、左前岛叶、双前扣带回、双眶部额前回、右内侧前额叶；ALFF 升高的脑区主要有右海马/杏仁核、左后扣带回、右海马旁回。见表4、图1。

图1 KOA组、腰痛组ALFF有差异的脑区

表4 腰痛组与HC2组ALFF值比较

2.2 相关性分析

ΚOA 组左中扣带回ALFF 与其BPI 评分负相关(r=-0.73,P=0.003)，腰痛组右海马/杏仁核ALFF 与其VAS评分正相关(r=0.73,P=0.003)。

3 讨论

本研究发现，与健康人相比，ΚOA和腰痛两种慢性疼痛患者具有共同和特异的脑影像学表现，可能与其疼痛症状的表现有关。

与健康人相比，ΚOA 和腰痛患者左前脑岛ALFF均降低。脑岛作为疼痛信号的关键处理器，与疼痛敏感性的动态改变密切相关，前脑岛参与主观疼痛感知加工[17]。既往研究发现[18-21]，前脑岛在不同疼痛任务中均显示较高的激活率。持续性ΚOA 疼痛患者存在脑网络中断，而前脑岛在ΚOA 疼痛中具有驱动作用[21]。Fritz 等[22]发现，慢性腰痛与前岛叶灰质体积下降有关。高频偏头痛脑患者双侧前脑岛活动与疼痛灾难化和疼痛相关[23]。提示前脑岛可能是不同类型疼痛的共同脑机制之一。此外，前岛叶还是疼痛情感动机、感觉整合的关键脑区，将感觉与情绪整合，参与皮质痛觉转化为疼痛体验的过程[24]。

除前岛叶外，ΚOA 和腰痛患者海马与后扣带回ALFF 也发生改变，ΚOA 患者ALFF 降低，腰痛患者ALFF升高。

海马参与抑郁、焦虑等情绪调节，以及认知和记忆等过程，其结构和功能变化与疼痛相关[25]。相比健康人，纤维肌痛患者海马灰质体积减小[26]。后扣带回是一个高度连接和代谢活跃的脑区，主要功能是整合中枢系统，调节大脑信息流动，从而调节注意力和认知以平衡内外思维[27]。后扣带回参与疼痛加工过程[28]，在膝关节疼痛时激活，发生功能连接改变[21,29]。本研究发现，与前脑岛不同，ΚOA与腰痛患者在海马和后扣带回ALFF 改变方向不一致，提示这两个脑区在不同慢性疼痛中可能通过不同途径参与其加工过程，具体机制有待进一步探索。

本研究发现，ΚOA患者左楔前叶、右中脑导水管周围灰质、左中扣带回ALFF 降低，腰痛患者右内侧前额叶、双前扣带回、双眶部额前回ALFF 降低，且ΚOA 患者左中扣带回ALFF 与疼痛评分负相关，腰痛患者右海马/杏仁核ALFF 与疼痛评分正相关，提示不同类型慢性疼痛可能有其独特的脑病理机制。

楔前叶与疼痛的神经学特征有关[30]，参与内源性疼痛强度编码[28]。内侧前额叶参与疼痛认知控制、强化学习。前扣带回是“疼痛矩阵”的重要节点[31]。一项关于腰痛的研究发现[11]，慢性疼痛患者内侧前额叶ALFF 降低，且与疼痛强度负相关，与我们的研究结果相似。此外，有研究发现，慢性腰痛患者自发性疼痛的大脑活动主要映射到内侧前额叶和前扣带回[13]，而ΚOA 诱发性疼痛映射到急性疼痛中常见的许多区域[32]。诱发性ΚOA 慢性疼痛和自发性腰痛慢性疼痛编码模式不同，这可能是本研究观察到腰痛患者前扣带回和内侧前额叶ALFF降低、而ΚOA 患者没有变化的原因之一。

本研究还发现，ΚOA 患者中脑导水管周围灰质ALFF降低，而腰痛患者眶额皮质ALFF降低。中脑导水管周围灰质和眶额皮质都在奖赏行为中起重要作用[33-34]。中脑导水管周围灰质主要负责疼痛感知的下行调节，如调节疼痛状态[35]。眶额皮质与参与疼痛处理的区域如前扣带回等有广泛联系，通过前扣带回等区域介导疼痛抑制效应[34]，而前扣带回主要参与自发性疼痛。腰痛自发性疼痛明显，ΚOA在静息状态时自发性疼痛波动较小，我们推测腰痛可能通过前扣带回的活动影响眶额皮质进行疼痛状态调节。中脑导水管周围灰质主要参与ΚOA 诱发性疼痛的下行调节通路。Parks 等[32]也发现，ΚOA 诱发性疼痛时中脑导水管周围灰质活动增加，可一定程度解释我们的结果。

中扣带回是经典“疼痛矩阵”的核心脑区，不仅在避免恐惧、环境监测等方面发挥核心作用，还参与痛觉、负性情感和认知控制等多维调节[36]。中扣带回萎缩在急性疼痛转为慢性疼痛的过程中起重要作用[37]。海马旁回和杏仁核是边缘系统的重要脑区。杏仁核是疼痛情感-情绪调节的重要脑区[25]。慢性腰痛患者疼痛加剧，海马旁回和杏仁核ALFF 随之升高[11]，与我们研究结果一致。此外，杏仁核与皮质脑区间的交互作用可以调节疼痛和认知功能[25]。慢性腰痛患者随着疼痛灾难化程度增高，杏仁核与负责选择性注意和工作记忆的“中央执行网络”功能连接增强[38]。这些表明，杏仁核的活动不仅会导致患者疼痛增加，还可能导致患者的负性情绪和认知障碍。

综上所述，本研究采用ALFF 分析ΚOA 和腰痛两种慢性疼痛影像学特征的异同，发现两种慢性疼痛存在ALFF 改变相同的脑区如前脑岛，这可能是不同类型慢性疼痛发生的核心脑区。此外ΚOA 和腰痛患者还存在各自独特的影像学特征。我们的发现可为探讨不同类型慢性疼痛共有和各自独特的脑机制提供参考。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。