基于大脑半球之间多靶区间歇性θ爆发式磁刺激对脑卒中患者上肢功能的影响

曹志刚，冯海霞，李亚斌，杨佳丽，李姣，王红霞，曲博轩，张亚云

甘肃省康复中心医院神经内科，甘肃兰州市730000

0 引言

高致残率、高死亡率、高复发率是脑卒中的主要特征。全球疾病负担研究显示，2016年脑卒中全球患病人数近8000 万[1]，其中80%以上的脑卒中患者在疾病发生后会出现上肢功能障碍[2]。卒中后上肢功能障碍导致患者生活质量严重下降，社会活动参与能力受到限制，肢体功能降低，增加家庭和社会负担[3-5]。

根据电磁转换原理，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)的磁脉冲可以无衰减地穿过大脑颅骨，诱导大脑神经产生动作电位，从而产生一系列的生理生化反应[6]，对大脑相关皮质兴奋性起到有效的调节作用。患侧大脑初级运动皮质(M1 区)使用≥5 Hz 的兴奋性rTMS 刺激，健侧大脑M1区使用＜5 Hz的抑制性rTMS刺激，对脑卒中后偏瘫侧上肢功能障碍的改善有显著作用，这是因为半球间竞争抑制模型的作用[7-8]。

间歇性θ 爆发式磁刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)是rTMS 的一种特殊模式，它是以θ频率出现的一种重复爆发式磁刺激，属于高频刺激，也可以改变大脑皮质神经元兴奋性，促进神经功能重塑等[9]，还可以影响大脑功能网络连接、脑神经营养因子等，起到相应的调控作用[10-11]。iTBS 在改善脑卒中后运动功能方面具有重要的临床价值[12]。其中iTBS治疗靶点的选择对脑卒中患者运动功能障碍的治疗效果有重要影响，M1和小脑皮质通过rTMS调节对脑卒中后偏瘫侧肢体功能的提高具有重要作用[13-15]。

本研究比较多靶区与单靶区iTBS 治疗对脑卒中患者偏瘫侧上肢功能改善的作用，为制定更好的rTMS治疗方案提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年11 月至2020 年8 月在甘肃省康复中心医院神经科住院治疗的脑卒中患者40例，其中男性23 例，女性17 例，平均年龄(51.13±11.26)岁。均符合中国各类主要脑血管病诊断要点(2019)中的脑卒中诊断标准[16]，并经CT或MRI检查证实。

纳入标准：①年龄13～80 岁，病程0.5～6 个月；②初次发病，病灶为单侧基底节或放射冠区；③偏瘫侧肢体功能为Brunnstrom 分期Ⅲ～Ⅳ期；④生命体征稳定，意识清醒，无明显视听、感觉功能障碍；⑤自愿完成研究所规定的诊疗内容，并能够按照研究计划完成指标检测。

排除标准：①疾病状况不稳或有任何重大的身体病变；②有植入人体内部组织的任何电子设备或金属异物，怀孕或哺育期；③患有周围神经病变；④血压严重升高、慢性糖尿病或心、肝、肾功能重度不全及其他精神疾病；⑤简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination,MMSE)评分≤9 分，不能配合检查和治疗[17]。

中止试验标准：①发生严重不良事件，不能再进行试验；②在试验过程疾病出现突发性进展或发生严重并发症；③依从性差，不能按照时间节点完成治疗；④因自身原因要求主动放弃治疗等。

采用随机数字表法将患者分为单靶区刺激组(n=20)和多靶区刺激组(n=20)。两组性别、年龄、病程和受损半球比较均无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

本研究经甘肃省康复中心医院伦理委员会审批通过(No.XJYY-LL-FJ-002)，所有家属同意参与本研究并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 常规治疗

两组均给予临床常规药物治疗和日常康复锻炼。常规药物治疗包括保护神经、提高神经细胞加速脑代谢、改善脑血管循环、控制血压等治疗。日常康复锻炼包括物理治疗、上肢作业疗法和感觉肌肉电刺激疗法。每次30 min，每天1次，每周5 d，共4周。

1.2.2 iTBS治疗

在此基础上，两组均辅以rTMS (iTBS 刺激模式)治疗。采用MagPro R30 型经颅磁刺激仪(美国MAGVENTURE 公司)，选择直径90 mm 圆形线圈。单靶区刺激组仅刺激患侧大脑M1 手区，多靶区刺激组先刺激患侧大脑对侧小脑半球皮质，间隔5 s 后刺激患侧大脑M1手区。

患侧大脑M1 手区定位为将线圈与颅骨相切，寻找可引发对侧拇短展肌收缩的位点(一些存在严重上肢功能障碍的患者，如无法引出偏瘫侧拇短展肌的收缩，则采用健侧M1 的镜像位置定位患侧M1 手区)。小脑皮质区域采用体表标志点定位，即刺激点为枕骨粗隆向下1 cm，左右旁开3 cm，选择刺激患侧大脑半球对侧的小脑半球皮质区。

第1 次治疗时先检测每位受试者运动皮质区的刺激阈值(movement threshold,MT)。患者坐位下全身放松，使线圈与头颅表面紧贴，同时刺激健康侧大脑半球运动热区，刺激诱发10 次动作诱发电位(motor evoked potential,MEP)，其中MEP＞50 μV 不小于5 次的最小刺激强度确定为MT。

两组治疗参数均采用iTBS 刺激方案：刺激强度选择80%～100% MT，每丛3 个脉冲，丛内频率50 Hz，丛间频率5 Hz，刺激2 s，间歇5 s，共1200 个脉冲。多靶区刺激组为小脑半球和患侧M1 区各600 个脉冲。每次干预时间260 s，每天1 次，每周6 d(周一至周六)，共4周。

1.3 观察指标

治疗前后，两组分别进行以下评定。

1.3.1 功能评定

Fugl-Meyer 评定量表-上肢部分(Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities,FMA-UE)：采用FMA-UE评价治疗前后上肢功能改善情况[18]。FMA-UE 共33项，包括对患侧肩、肘、腕关节屈肌、伸肌协同运动，腕关节稳定性等功能进行评价，每项最大分值2分，满分66分。总分越大，患者上肢运动能力越好。

改良Barthel 指数(modified Barthel Index,MBI)[19]：采用MBI 评定患者日常生活活动能力(activity of daily living,ADL)，包括洗漱、上下楼梯等11 项，满分100分。总分越高，自身活动水平越好，对别人的依赖越少。

上肢动作研究量表(Action Research Arm Test,ARAT)[20]：采用ARAT 评定上肢运动情况，包括4 个部分(抓、握、捏、粗大运动)，满分57 分。总分越高，上肢精细运动越好。

1.3.2 神经电生理评定

采用ΚEYPOINT 肌电图诱发电位仪(丹麦丹迪公司)进行躯体感觉诱发电位(somatosensory-evoked potential,SEP)检测[21]。SEP 检测需要在舒适安静的房间中进行，将刺激极片放在患侧正中神经的体表投影处(腕横纹上2～3 cm 处)，波形为方波刺激，刺激时长0.2 ms，频率5 Hz，拇指微微收缩的强度即可，记录患侧N20 潜伏期和波幅。选取患侧肢体对侧C3 或C4位置，参考国际脑电图10-20 系统安放，参考电极放在Fz 点。每次刺激平均叠加150 次，分析时长100 ms，每位患者重复测2次，取患侧N20平均值。

功能评估和相关检查由一名经验丰富的临床医师和一名治疗师在治疗前和治疗后共同参与完成，他们对研究的基本情况不知情。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 进行统计学分析。计量资料符合正态分布以()表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；非正态分布以M(Ql,Qu)表示，两组间比较采用成组秩和检验，组内比较采用配对秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。显著性水平α=0.05。

2 结果

所有患者均无不良反应发生。

治疗前，两组FMA-UE、MBI 和ARAT 评分比较均无显著性差异(P＞0.05)。治疗后，两组各项评分均增加(P＜0.05)，且多靶区刺激组FMA-UE 和ARAT 评分均明显高于单靶区刺激组(P＜0.01)。见表2～表4。

表2 两组治疗前后FMA-UE评分比较

表3 两组治疗前后MBI评分比较

表4 两组治疗前后ARAT评分比较

治疗前，两组N20 潜伏期、波幅比较均无显著性差异(P＞0.05)。治疗后，两组N20 潜伏期均明显缩短(P＜0.01)，N20 波幅均明显增加(P＜0.01)；且多靶区刺激组N20波幅更大(P＜0.01)。见表5、表6。

表5 两组治疗前后N20潜伏期比较 单位：ms

表6 两组治疗前后N20波幅比较 单位：μV

3 讨论

脑卒中后上肢功能对患者肢体运动恢复起着重要作用，偏瘫侧上肢活动能力降低，独立生活能力严重受限，推迟患者的康复[22]。目前急需除常规康复治疗之外的其他具有证据支持和理论模型支持的新的治疗方法，为逐渐增加的脑卒中患者提供更好的康复干预措施，加快其恢复和回归社会的进程。

经颅磁刺激技术用于改善脑卒中后运动功能的康复成为研究的热点，其对中枢神经元可以产生累积效应，从而可以兴奋受损大脑神经元活性[23]。脑卒中后运动功能障碍的rTMS 治疗研究显示[24]，rTMS 的治疗调节机制依赖于“双侧大脑半球之间的抑制-竞争”关系，这一机制指出双侧大脑皮质兴奋性的非平衡化改变与患者的功能障碍密切相关。Franca 等[25]研究指出，通过rTMS 刺激小脑可以改善卒中后的运动功能障碍(上肢肌张力障碍、特发性震颤、共济失调)，是一种安全有效的治疗措施。Κoch等[26]的研究显示，通过iTBS 刺激小脑可以促进脑卒中后患者的步态平衡等运动功能的恢复。不同频率rTMS 会产生不同临床作用，通常高频(＞1 Hz)刺激可以兴奋大脑皮质，低频(≤1 Hz)刺激主要产生抑制作用[27]，临床上常用的有低频/高频rTMS、iTBS、cTBS等刺激模式。Li等[28]的研究显示，抑制性rTMS治疗未受损侧大脑M1区、兴奋性rTMS刺激治疗受损侧大脑M1区均可对脑卒中患者的运动功能恢复起到显著改善作用。本研究显示，基于大脑半球之间多靶区iTBS 治疗后，上肢运动功能均提高，且多靶区刺激优于单靶区刺激。

rTMS 作用对卒中后运动恢复的机制可能如下。①根据大脑的交互抑制理论，不同模式rTMS 会产生不同的神经学效应(兴奋、抑制)调节两侧大脑半球的兴奋性平衡，促进受损神经元及运动功能的恢复[29]。②诱导γ-氨基丁酸信号通路的改变，轴突萌发的促进和抑制，血管保护和新血管形成的促进，以及激活皮质神经兴奋性提高大脑整体性能等[30-32]。③通过神经网络之间的连接和相互作用，改变多个部位的神经功能，从而影响局部神经的恢复重塑[33]。

本研究还显示，多靶区刺激的SEP N20 波幅优于单靶区刺激。脑卒中后运动功能还受运动网络神经和功能结构的影响，特别是皮质脊髓束的残存性越好，运动功能就越好[34]。Wang等[35]的研究提示，脑卒中患者由皮质到脊髓神经根神经传导通路的完整性对患者iTBS的治疗效果有重要影响，脑神经组织损伤严重的患者目标区域的脑可塑性并未因iTBS 刺激效果而增强。目前神经环路，是神经功能诱导、激发、学习、执行、重建的基本单元，包括经皮质与远隔部位加工的大环路(感觉运动、平衡运动、视觉运动、认知运动等)和经脊髓自主运行的小回路(如无意识行走和自主神经反馈等)[36-38]。既往的单靶区刺激难以达到激活大环路的目标，而基于环路重建的多靶区刺激的设计，根据环路传导连接中对应的不同神经节点包括外周神经根相应的感觉输入、小脑相关的平衡与协调、前额叶支配的运动传出等相关靶区[7,39-40]，联合初级运动功能区(如M1 区)，激活了与运动等相关的功能神经环路，促进功能重建。基于上述神经调控理论与研究支持，本研究探讨了多靶区联合刺激对脑卒中上肢功能障碍的临床疗效。

综上所述，在日常康复锻炼的基础上增加大脑半球之间的多靶区rTMS治疗相对单靶区rTMS治疗在脑卒中患者上肢功能改善方面效果更佳。治疗后所有患者无并发症，治疗过程安全。

本研究还存在一定局限性。rTMS 调控大脑及神经系统疾病的康复时，对刺激频率、刺激强度、脉冲数量及刺激间歇时间都有一定的可调性，不同的个体对iTBS 的临床反应也有较大的个体差异，因此iTBS在本研究中的治疗效果也可能受到以上因素的影响。本研究样本量较小，治疗结束后对出院患者的随访数据采集不够，结果缺少神经影像学及神经生理学等客观的观察指标等。未来需要更多的样本量和影像技术等客观的评估检查手段，针对rTMS 的治疗参数或结合其他的诊治方法，进行深入的研究与探讨。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。