清热利咽汤对鼻咽癌放疗所致急性口咽黏膜反应及免疫功能的影响

陆卓越，王培，张郭莹，卢佳佳

（江苏省南通市肿瘤医院，江苏南通 226000）

鼻咽癌为耳鼻喉科常见的恶性肿瘤，临床常规疗法为放射治疗（简称放疗），是目前临床上公认的首选治疗方法[1]。放疗因其放射线的电离破坏作用，可引起多种放射损伤反应，如黏膜反应，临床表现为黏膜溃疡、充血，严重者可出现黏膜坏死，舌体生疮，患者常出现咽喉肿痛、吞咽困难而不愿进食，给患者带来极大的生理及心理损害，其中以急性口咽黏膜反应最为常见，发生率高达80%以上[2]。中医学认为，鼻咽癌属“失荣”“鼻痔”等范畴，其发病与机体内外多种因素有关，正气不足或饮食不节、情志不遂等均可引起脏腑功能失调，导致气血瘀滞，进而形成癌肿；而放射治疗属火毒热邪，火热之毒易耗伤阴津，阴津耗损日久则致正气亏损、气阴两伤。而清热利咽汤中的生地黄、牡丹皮、白茅根、天花粉、天冬等具有清热解毒、养阴生津、利咽通窍等功效，可明显改善患者急性口咽黏膜损伤程度和唾液腺损伤程度[3-4]。基于此，本研究进一步探讨了清热利咽汤对鼻咽癌放疗患者所致急性口咽黏膜反应及免疫功能的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

选取2018年5月至2020年5月江苏省南通市肿瘤医院收治的120例鼻咽癌放疗后阴虚内热型患者为研究对象。采用随机数字表将患者随机分为观察组和对照组，每组各60例。本研究获得南通市肿瘤医院伦理委员会的审核批准，并且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①符合鼻咽癌诊断标准[5]，并经病理学确诊；②无放疗禁忌证；③均接受放疗且均为首程治疗；④中医证型为阴虚内热型，临床主要表现为咽痛、口干舌燥、五心烦热、欲饮、舌质偏红、脉细数[6]；⑤预估生存期超过6个月；⑥自愿参加本研究并签署了知情同意书的患者。

1.2.2 排除标准 ①合并鼻咽癌以外的其他原发性恶性肿瘤的患者；②合并心、脑、肝、肾及造血系统疾病的患者；③合并活动性结核及其他严重的感染性疾病患者；④对本研究所用药物存在严重过敏的患者；⑤伴精神障碍或智力低下的患者；⑥妊娠期及哺乳期妇女；⑦预估生存期少于6个月的患者；⑧依从性差，未按规定进行治疗的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 放疗方案 2组患者均釆取直线加速器6MV-X线照射，应用常规分割放疗，1.8～2 Gy/次，每日1次，每周5次，疗程为8周。

1.3.2 对照组 单纯给予维生素B12治疗。用法：维生素B12注射液（辅仁药业集团有限公司生产，批准文号：国药准字H20074224）0.5 mg加入至20 mL的0.9%氯化钠注射液，于放疗前、放疗后1 h内各含服1次，每次0.5 mg。

1.3.3 观察组 在对照组的基础上联合清热养阴汤治疗。方药组成：麦冬15 g、天冬10 g、生地黄15 g、白花蛇舌草20 g、黄芪20 g、党参20 g、北沙参20 g、玄参15 g、牡丹皮10 g、天花粉20 g、金银花15 g、菊花10 g、茯苓10 g、半枝莲15 g、白芷10 g、桔梗10 g、甘草6 g。可随证加减。上述中药均由南通市肿瘤医院中药房提供。每日1剂，加水500 mL，煎取200 mL，分早晚2次温服。从放疗第1天开始内服中药直至放疗结束为止。

1.4 观察指标

1.4.1 生活质量评估 采用鼻咽癌生存质量量表（QOL-NPC）评估患者的生活质量，包括生理健康和心理健康两大领域[7]；分数越高，说明患者的生活质量越好。观察2组鼻咽癌放疗患者治疗前后生活质量生理健康和心理健康评分的变化情况。

1.4.2 急性放射性口咽黏膜反应 急性放射性口咽黏膜反应依据急性放射反应评分标准[4]进行评估。急性放射性口咽黏膜损伤程度分级：0级：无变化；1级：口咽黏膜充血或轻度疼痛无需用止痛药；2级：片状黏膜炎，浆液渗出性炎症或中度疼痛需用止痛药；3级：融合纤维黏膜炎或严重疼痛需用麻醉药；4级：溃疡，出血或坏死。观察2组鼻咽癌放疗患者治疗后的急性放射性口咽黏膜损伤情况。

1.4.3 放射性唾液腺损伤反应 放射性唾液腺损伤反应依据放射性唾液腺损伤标准[7]进行评估。放射性唾液腺损伤程度分级：0级：无变化；1级：轻微口干，唾液略微黏稠，味觉可出现轻微改变，如金属感，上述变化不引起进食行为改变，进食时需增加饮水；2级：中度至重度口干，唾液黏稠，味觉明显改变；3级：完全口干；4级：急性唾液腺坏死。观察2组鼻咽癌放疗患者治疗后的唾液腺损伤程度情况。

1.4.4 唾液分泌功能 于放疗前后的9∶00-11∶00（饭后1 h以上）对患者进行唾液流速试验，分别记录患者唾液流速和淀粉酶分泌速度[8]。观察2组鼻咽癌放疗患者治疗前后唾液流速和淀粉酶分泌速度的变化情况。

1.4.5 细胞免疫功能 取患者放疗前后空腹外周静脉血，经离心等处理后，采用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+和自然杀伤细胞（NK）水平，并计算CD4+/CD8+值[9]。观察2组鼻咽癌放疗患者治疗前后细胞免疫功能的变化情况。

1.5 统计方法

应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验；等级资料组间比较采用秩和检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较

观察组60例患者中，男36例，女24例；年龄48～68岁，平均（55.78±5.96）岁；病程3～10个月，平均（3.32±0.48）个月；临床分期（按中国鼻咽癌分期2017版[10]）：N0期14例，N1期12例，N2期21例，N3期13例。对照组60例患者中，男34例，女26例；年龄51～69岁，平均（57.83±5.48）岁；病程2～9个月，平均（3.22±0.24）个月；临床分期：N0期13例，N1期12例，N2期20例，N3期15例。2组患者的性别、年龄、病程、临床分期等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗后急性放射性口咽黏膜损伤程度比较

表1结果显示：治疗8周后，观察组患者的急性放射性口咽黏膜损伤程度较对照组明显减轻，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组鼻咽癌放疗患者治疗后急性放射性口咽黏膜损伤程度比较Table 1 Comparison of the degree of acute radioactive oropharyngealmucosalinjury between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients after treatment [例（%）]

2.3 2组患者治疗后放射性唾液腺损伤程度比较

表2结果显示：治疗8周后，观察组患者的放射性唾液腺损伤程度较对照组明显减轻，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.4 2组患者治疗前后唾液流速和淀粉酶分泌速度比较

表3结果显示：治疗前，2组患者的唾液流速和淀粉酶分泌速度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的唾液流速和淀粉酶分泌速度均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组患者的唾液流速和淀粉酶分泌速度均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

2.5 2组患者治疗前后细胞免疫功能比较

表4～表6结果显示：治疗前，2组患者的T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平较治疗前升高（P＜0.01），CD8+水平较治疗前降低（P＜0.01），而对照组患者仅T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+水平较治疗前升高（P＜0.05或P＜0.01），CD8+、CD4+/CD8+及NK水平均较治疗前降低（P＜0.01）；组间比较，观察组患者的T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平明显高于对照组，CD8+水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组鼻咽癌放疗患者治疗后放射性唾液腺损伤程度比较Table 2 Comparison of the degree of radioactive salivary gland injury between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients after treatment [例（%）]

表3 2组鼻咽癌放疗患者治疗前后唾液流速和淀粉酶分泌速度比较Table 3 Comparison of saliva flow rate and amylase secretion rate between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

表3 2组鼻咽癌放疗患者治疗前后唾液流速和淀粉酶分泌速度比较Table 3 Comparison of saliva flow rate and amylase secretion rate between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数/例60 60唾液流速/（mL·10 min-1）治疗前0.75±0.08 0.74±0.10 0.605 0.546治疗后0.35±0.05①0.16±0.08①②15.600 0.001 t值32.843 35.082 P值0.001 0.001淀粉酶分泌速度/（U×103·min-1）治疗前249.55±33.54 237.98±31.96 1.934 0.055治疗后112.27±21.54①75.64±8.21①②12.309 0.001 t值26.677 38.108 P值0.001 0.001

表4 2组鼻咽癌放疗患者治疗前后T淋巴细胞CD3+、CD4+水平比较Table 4 Comparison of CD3+and CD4+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

表4 2组鼻咽癌放疗患者治疗前后T淋巴细胞CD3+、CD4+水平比较Table 4 Comparison of CD3+and CD4+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数/例60 60 CD3+/%治疗前56.47±5.14 55.97±4.98 0.541 0.589治疗后58.91±5.27①65.87±5.41②③7.138 0.001 t值2.536 10.429 P值0.013 0.001 CD4+/%治疗前35.68±4.14 37.14±4.98 1.746 0.083治疗后38.64±5.13②43.22±4.98②③4.962 0.001 t值3.478 6.687 P值0.001 0.001

表5 2组鼻咽癌放疗患者治疗前后T淋巴细胞CD8+、CD4+/CD8+水平比较Table 5 Comparison of CD8+and CD4+/CD8+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s）

表5 2组鼻咽癌放疗患者治疗前后T淋巴细胞CD8+、CD4+/CD8+水平比较Table 5 Comparison of CD8+and CD4+/CD8+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数/例60 60 CD8+/%治疗前25.78±1.47 25.61±1.26 1.080 0.282治疗后24.44±1.23①20.98±1.14①②15.981 0.001 t值5.415 21.107 P值0.001 0.001 CD4+/CD8+治疗前1.52±0.24 1.51±0.22 1.746 0.083治疗后1.49±0.18①1.78±0.21①②8.122 0.002 t值3.478 6.877 P值0.001 0.001

表6 2组鼻咽癌放疗患者治疗前后自然杀伤细胞（NK）水平比较Table 6 Comparison of natural killer（NK）levelbetween the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

表6 2组鼻咽癌放疗患者治疗前后自然杀伤细胞（NK）水平比较Table 6 Comparison of natural killer（NK）levelbetween the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数/例54 54治疗前30.75±4.11 30.56±4.25 0.249 0.804治疗后28.14±3.98①35.74±4.12①②10.277 0.001 t值3.534 6.779 P值0.001 0.001

2.6 2组患者治疗前后生活质量生理健康及心理健康评分比较

表7结果显示：治疗前，2组患者生活质量生理健康、心理健康评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的生活质量生理健康、心理健康评分均较治疗前明显提高（P＜0.01），且观察组患者的生活质量生理健康、心理健康评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表7 2组鼻咽癌放疗患者治疗前后生活质量生理健康及心理健康评分比较Table 7 Comparison of physiologicalhealth scores and mentalhealth scores of quality of life in the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s，分）

表7 2组鼻咽癌放疗患者治疗前后生活质量生理健康及心理健康评分比较Table 7 Comparison of physiologicalhealth scores and mentalhealth scores of quality of life in the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数/例60 60生理健康治疗前62.45±4.23 62.78±3.98 1.963 0.052治疗后71.32±4.14①78.41±4.04①②9.494 0.001 t值11.608 21.348 P值0.001 0.001心理健康治疗前37.43±4.11 38.89±4.55 1.844 0.068治疗后45.39±4.59①53.47±4.89①②9.332 0.001 t值10.007 16.908 P值0.001 0.001

3 讨论

急性口咽黏膜反应是鼻咽癌放疗过程中最常见的并发症，一般于放疗20～30 Gy时出现，且放射剂量的大小，决定了黏膜损伤程度的轻重[11]。临床多采用放疗结合补充维生素治疗，但其放疗后，会使毛细血管损伤，出现局部循环障碍，黏膜水肿、充血，唾液腺受损，导致唾液分泌障碍[12]。其次，肿瘤患者的各器官功能低下，免疫力下降，口腔黏膜病变。中医学认为，鼻咽癌属“失荣”“鼻渊”“鼻痔”等范畴，发病机制与机体内外多种因素有关，正气不足或饮食不节、情志不遂均可引起脏腑功能失调，导致气血瘀滞，进而形成癌肿；而中医认为放射治疗属火毒热邪，火热之毒易耗伤阴津，引起阴津耗损，久之则导致正气亏损、气阴两伤。热毒壅堵经脉可致血瘀，血瘀痰结可致喉痹，故鼻咽癌患者放疗后常出现口干、咽喉肿痛、吞咽困难。因此，临床上当以清热解毒、养阴生津、利咽通窍为治疗法则。

本研究中的清热利咽汤由麦冬、天冬、茯苓、生地黄、白花蛇舌草、黄芪、党参、北沙参、玄参、牡丹皮、天花粉、金银花、菊花、半枝莲、白芷、桔梗、甘草等中药组成，具有清热解毒、养阴生津、利咽通窍之功效，用于治疗鼻咽癌放疗后的阴虚内热型患者，疗效确切[4]。现代药理学研究[13-15]表明，清热利咽汤中麦冬、天冬可提高网状内皮系统吞噬细胞的功能；同时，麦冬具有促进机体免疫力和增强抗炎的作用，并能诱导肿瘤细胞自噬而发挥抗肿瘤作用；生地黄可增强淋巴细胞的增殖能力与杀伤细胞的活力，生地黄含有的梓醇成分属于一种耐热DNA聚合酶抑制剂，能有效抑制恶性肿瘤的病情发展；玄参具有抗炎、促进免疫功能恢复及抗肿瘤的作用；白花蛇舌草水提物对鼻咽癌细胞有一定放疗增敏作用；茯苓多糖能通过促进机体免疫力提高活化淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞，逆转肿瘤多药耐药性等途径发挥抗肿瘤作用。

本研究结果显示，经治疗8周后，观察组在急性放射性口咽黏膜损伤程度上较对照组明显减轻，差异有统计学意义（P＜0.01）。因清热利咽汤中的桔梗、白芷、甘草作用于机体后可达利咽通窍功效，故观察组患者治疗后的口咽黏膜损伤程度要明显轻于对照组。在放射性唾液腺损伤反应上，观察组患者的放射性唾液腺损伤程度较对照组明显减轻，差异有统计学意义（P＜0.01）。因清热利咽汤中的金银花、菊花、白花蛇舌草、半枝莲具有清热解毒功效，麦冬、天冬、北沙参、天花粉、生地黄具有养阴生津功效，故观察组患者治疗后唾液腺损伤程度要明显轻于对照组。

鼻咽癌患者在放疗后常出现急性口咽黏膜反应，其发生率可高达80%以上[2]，因放射线的电离破坏作用，临床表现为黏膜溃疡、充血水肿，甚至黏膜坏死、舌体生疮，患者常出现吞咽困难、咽喉肿痛而不愿进食、免疫力降低。本研究结果显示，经治疗后，2组患者的生活质量生理健康、心理健康评分均较治疗前明显提高（P＜0.01），且观察组患者的生活质量生理健康、心理健康评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。因清热利咽汤中的党参、黄芪可健脾益气、增强机体免疫功能，提高患者生活质量，故观察组患者治疗后的生活质量生理健康、心理健康评分明显高于对照组。

鼻咽癌患者T淋巴细胞免疫功能状态与其预后有密切的关系[16]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然杀伤细胞（NK）水平较治疗前升高（P＜0.01），CD8+水平较治疗前降低（P＜0.01），而对照组患者仅T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+水平较治疗前升高（P＜0.05或P＜0.01），CD8+、CD4+/CD8+及NK水平均较治疗前降低（P＜0.01）；组间比较，观察组患者的T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平明显高于对照组，CD8+水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明鼻咽癌放疗患者经维生素B12联合清热利咽汤治疗后，可有效增强患者的机体免疫力。

综上所述，鼻咽癌放疗患者经维生素B12联合清热利咽汤治疗后，可有效减轻患者的急性口咽黏膜反应和放射性唾液腺的损伤，增强患者的机体免疫力，缓解放疗后带来的放射反应，提高患者的生活质量，值得临床推广应用。