一种非常快速溶出的维生素B2片处方优化

唐佳丽，马迪，肖中元，王永红，程永刚，彭力，郭伟

（西南药业股份有限公司，重庆 400000）

维生素B2片主要用于防治口角炎、唇炎、舌炎、眼结膜炎和阴囊炎等，其常见的制备方法有湿法制粒。曾有报道采用湿法制粒制备维生素B2片，其处方为维生素B2、淀粉、糊精、蔗糖、硬脂酸镁，乙醇，所制片剂溶出度为75%～78%[1]。另有采用湿法制粒法，原辅料有维生素B2、淀粉、硬脂酸镁、蔗糖、淀粉浆，所制片剂于20 min 溶出值大于标示量的75%，但该方法制备工艺时间长且工艺步骤复杂[2]。另有专利报道了一种提高维生素B2片溶出的制备方法，其原辅料材料主要有：维生素B2、乳糖一水合物、聚维酮K30、硬脂酸镁等，所制样品为快速溶出[3]。大部分片剂仍采用湿法制粒工艺，依靠加入调节黏合剂的类型和用量制备适宜的软材，用来提高溶解速率，因此掌握黏合剂的种类和用量与药物的溶出密切相关。有报告发现聚维酮能通过促进水分湿润颗粒而渗入片剂内部，有利于药物溶出[4]。羟丙甲纤维素可作为复合黏合剂或单独黏合剂用于片剂的制粒，它可以提高颗粒的可压性，改善片剂的崩解和溶出。解崩剂吸水产生膨胀力，使片剂内部结合力瓦解、溶出加快。羧甲基纤维素钙作为药用辅料，具有黏结力适中、表观密度高、稳定性好、无毒无副作用等特点，可赋予药剂良好的崩解性，比羧甲基纤维素钠优越点，在发达国家的片剂生产中广泛使用[5]。药物在体内的吸收、利用效率与其溶出有直接关系，因此对制剂的质量评价一般通过测定溶出来体现。溶出度的测定对制剂的研究有极大的推动作用，不仅有效控制了药物的质量，还有助于处方设计开发。

综上所述，本研究结合参考文献以及以往研究初步拟定了原辅料处方，所涉及的辅料也均为口服固体制剂中常见辅料。维生素B2片将采用湿法制粒工艺制备，通过溶出度的检测筛选出合适的黏合剂和崩解剂，制备出符合非常快速溶出标准的维生素B2片。

1 材料与仪器

维生素B2、一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚维酮K30、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、JD200-3 电子天平、ME204T/02 电子天平、SHK—6 湿法制粒机、YK—60 摇摆制粒机、DPL-Ⅱ多功能制粒制丸包衣机、SZL-125B 锥形湿整粒机、SYH—10 非标三维运动混合机、DP30A 单冲压片机、YPD-200C 硬度测定仪、RC12AD 智能溶出试验仪。

2 方法与结果

2.1 试验处方

本试验的原辅料主要有：维生素B2、一水乳糖、羧甲基纤维素钙、聚维酮K30、微晶纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸镁。本试验在此原辅料基础上对辅料粘合剂和崩解剂进行研究，考察对制剂溶出度的影响。详细处方如表1所示。

表1 维生素B2 片处方Tab.1 The prescription of Vitamin B2 tablets

2.2 样品制备

2.2.1 制浆后湿法制粒

聚维酮K30 用纯化水制备成所需浓度备用。称取处方量维生素B2、一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇6000，将粉料移入湿法制粒机中搅拌3 min。再将配制好的黏合剂适量加入至湿法制粒机中进行制粒，制粒完成后过筛。将湿颗粒移入多功能制粒制丸包衣机中干燥，直至颗粒水分为3%时停止干燥。将干颗粒置于整粒机中整粒。将整粒完成的颗粒与硬脂酸镁置于混合机中混匀。对混合颗粒进行压片。

2.2.2 直接加入湿法制粒

称取处方量维生素B2、一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇6000、聚维酮K30，将粉料移入湿法制粒机中搅拌6 min。再加入纯化水至湿法制粒机中进行制粒，制粒完成后过筛。将湿颗粒移入多功能制粒制丸包衣机中干燥，直至颗粒水分为3%时停止干燥。将干颗粒置于整粒机中整粒。将整粒完成的颗粒与硬脂酸镁置于混合机中混匀。对混合颗粒进行压片。

对合格自制样品进行溶出度检测，检测方法参照《中国药典》2020年版二部。

2.3 黏合剂用量对制剂溶出的影响

聚维酮K30 处方比例为5%，将其配制成浓度为20%的黏合剂，在制剂过程中分别加入30 mL 和40 mL 用量的黏合剂进行湿法制粒，采用2.2.1.所述制备方法，其他原辅料用量及制备工艺一致。溶出度检测结果如表2所示。结果表明：30 mL 的聚维酮K30 比40 mL 聚维酮K30 溶出速度快很多。30 mL聚维酮K30 10 min 的溶出度已达到85%，属于非常快速溶出。

表2 不同黏合剂用量对制剂溶出度的影响Tab.2 Effect of different adhesive dosage on the dissolution degree of the preparation

2.4 不同浓度黏合剂对制剂溶出的影响

聚维酮K30 处方比例为5%，将其配制成浓度为10%和20%的黏合剂采用2.2.1.所述制备方法分别进行制粒，其他原辅料用量及制备工艺一致。在试验过程中发现制备的颗粒流动性一般。溶出度检测结果如表3所示。结果表明：10%浓度的聚维酮K30 做黏合剂所制样品的溶出速度比20%浓度的聚维酮K30 稍快，且均属于非常快速溶出，两批样品在15min 的溶出度均达到85%以上。

表3 不同浓度黏合剂对制剂溶出度的影响Tab.3 Effect of different concentrations of adhesive on the dissolution of the preparation

2.5 黏合剂加入方式对制剂溶出的影响

黏合剂不制浆直接加入湿法制粒机中，5%处方比例的聚维酮K30 采用2.2.2 所述制备方法进行制粒。在制备过程中发现黏合剂直接制粒后物料颗粒粒径变大，比制浆后制粒的颗粒流动性更好。溶出度检测结果如表4所示。结果表明：聚维酮K30 在15 min时溶出均未达85%。在试验时发现两种自制样品由于颗粒粒径变大，在崩解之后溶出杯杯底的沉积现象严重，且在45 min 时两批自制样品均未全溶。

表4 黏合剂直接加入对制剂溶出度的影响Tab.4 Effect of the adhesive directly addition method on the dissolution of the preparation

2.6 不同比例微晶纤维素对制剂溶出的影响

调整微晶纤维素用量，将微晶纤维素的比例由42%降至30%，乳糖比例提高12%，采用2.2.2.所述制备方法进行制粒压片。溶出度检测结果如表5所示。结果表明：30% 微晶纤维素的溶出速度比42%更好，但溶出速度均不理想。试验过程中依然发现溶出杯底有沉积现象，在45min 时也未溶完。

表5 不同比例微晶纤维素对制剂溶出度的影响Tab.5 Effect of different proportions of microcrystalline cellulose on the dissolution of the preparation

2.7 崩解剂用量对制剂的影响

取消微晶纤维素，5%处方比例聚维酮K30，和3 种不同处方比例的羧甲基纤维素钙采用2.2.2.所述制备方法分别进行制粒压片，乳糖可进行调节，其他处方和工艺保持一致。溶出度检测结果如表6所示。结果表明：3 种比例的羧甲基纤维素钙所制样品的溶出速度均较快，10min 的溶出度远超过85%，其中15%羧甲基纤维素钙的溶出最快。溶出过程中发现在15min 时3 种自制样品基本全溶，且溶出过程中杯底没有出现堆积的现象。

表6 不同比例崩解剂对制剂溶出度的影响Tab.6 Effect of different proportions on preparation dissolution

3 讨论及分析

通过以上研究可知，在本试验中采用制浆后湿法制粒，30 mL 用量的聚维酮K30 作为粘合剂时制剂满足非常快速溶出的要求；10%浓度的聚维酮K30 做黏合剂所制样品的溶出速度比20%浓度的聚维酮K30 稍快，且均属于非常快速溶出。考虑到黏合剂制浆过程较直接加入更复杂，尝试黏合剂直接加入制粒的方式，但是黏合剂直接制粒所制样品在溶出过程中会出现溶出变慢和溶出杯底沉积现象，推测出现这些问题的原因可能是含有微晶纤维素。因此，降低微晶纤维素处方比例进行制粒，30%处方比例比原来42%处方比例的溶出更好，说明微晶纤维素的用量可以影响到自制样品的溶出，但均未能解决溶出变慢和溶出杯底沉积现象。因此考虑将微晶纤维素取消，微晶纤维素用量由乳糖替代后制粒考察崩解剂用量对自制样品溶出度的影响，5%处方比例的聚维酮K30 做黏合剂，发现5%～15%比例的羧甲基纤维素钙所制样品均为非常快速溶出，其中15%羧甲基纤维素钙溶出最快，15 min 溶出高达99.4%。本研究通过测定自制合格样品的溶出度，筛选出合适的黏合剂和崩解剂，研究结果为进一步进行处方工艺优化提供基础，为制备出非常快速溶出的维生素B2片提供参考依据，从而达到提高药品质量的目的。