302例类风湿关节炎患者中医体质分布及IL-17的表达*

王 涛，王 钢，王 佳，魏 勇，田杰祥，杨 芳，王丽琴，刘海龙

(1.甘肃中医药大学，兰州 730020；2.甘肃中医药大学附属医院，兰州 730020)

类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis，RA)是以关节病变为主要临床表现并累及全身多个系统的慢性、全身性自身免疫性疾病，在我国的患病率为0.32%～0.36%[1]。流行病学调查显示，不同区域的RA发病率存在一定差异，RA患者的家族患病率高于普通人群[2]。其临床表现不尽相同，有些患者在短期内就出现关节畸形，而有些患者发病数年仍未出现关节畸形；大多数患者关节病变后出现系统损害，而有些患者以系统损害为主，关节病变较轻。研究RA患者体质的分布规律，有利于进一步解释这些问题[3]。本文拟通过对302例RA患者体质特点的分析，明确RA患者体质分布规律，探讨RA患者常见中医体质类型与白细胞介素(interleukin，IL-17)的表达、疾病活动度及临床特点之间的关系。

1 资料

1.1 样本选择

病例均来源于甘肃中医药大学附属医院风湿骨病科门诊及住院部的患者，研究时间为2017年1月至 2019年12月。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医体质分类标准 采用中华中医药学会2009年颁布的《中医体质分类判定标准》[4]。

1.2.2 类风湿关节炎诊断标准 参照美国风湿病学会年会1987年的分类标准[5]。类风湿关节炎中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，该原则将RA分为湿热痹阻证、寒湿痹阻证、肾气虚寒证、肝肾阴虚证、瘀血痹阻证5个证型。

1.2.3 RA病情活动性判断标准 采用DAS 28计分作为标准，RA患者病情活动期的定义标准为DAS 28>2.6[7]。RA患者关节外表现是指关节炎外的其他临床表现，包括类风湿结节、肺部病变、皮肤溃疡、心脏病变、眼部病变及血液系统病变等[8]。

1.3 纳入标准

参照《中药新药临床研究指导原则》 制定：符合西医诊断标准；年龄在18至65岁之间；意识清楚、思维正常、交流无障碍；签署知情同意书[6]。

1.4 排除标准

参照《中药新药临床研究指导原则》 制定：不符合纳入标准者；合并其他风湿病的患者；妊娠或哺乳期妇女以及精神病患者等[6]。

2 方法

2.1 建立数据库

2.1.1 调查方法 采用现场调查，根据判定标准自制体质量表，量表由调查对象自己填写，调查员监控共同完成并建立数据库。

2.1.2 质量控制 所有调查人员均由甘肃中医药大学附属医院风湿骨病科医生及研究生组成，经培训考核合格后参与调查。量表由被调查人员自己填写，调查人员在旁解答疑问，并对原始数据进行审核、存档。

2.2 体质分析

通过调查问卷判定RA患者的体质类型，并进一步分析不同性别、年龄、病程、不同辨证类型之间体质分布的差异。分析活动期及非活动期、有关节外表现及无关节外表现的RA患者体质之间的差异。

2.3 检测血清IL-17水平

所有患者均于清晨空腹抽取静脉血3 mL，分离血清，-80 ℃待测，使用ELISA法进行检测。

2.4 DAS 28评分

DAS 28评分反映RA疾病活动度：DAS 28评分 =[0.56×sqrt (T28) +0.28×sqrt (SW28) +0.70×Ln ( ESR)]×1.08 +0.16[7]。

2.5 统计学方法

3 结果

3.1 RA患者体质分布情况

共有313例患者签署知情同意书,302例患者符合纳入标准,其中平和质0人占0%；“是”和“倾向是”偏颇质302人占100%。RA患者表现为单一体质类型和混合体质类型(2种体质类型和3种体质类型相兼出现)，其中单一体质类型35人，2种体质类型相兼出现87人，3种体质类型相兼出现180人。按转化分数，将“是”和“倾向是”偏颇质302例患者按照由高至低顺序依次排列为阳虚质152例(50.3%)，气虚质148例(49%)，痰湿质109例(36.1%)，气郁质103例(34.1%)，瘀血质91例(30.1%)，阴虚质83例(27.5%)，湿热质63例(20.9%)。

3.2 RA证型与体质分布的关系

寒湿痹阻证患者体质排名前3位是阳虚质、气虚质、痰湿质，湿热痹阻证患者体质排名前3位是湿热质、阴虚质、痰湿质，肾气虚寒证患者体质排名前3位是阳虚质、气虚质、气郁质，肝肾阴虚证患者体质排名前3位是湿热质、阴虚质、气郁质，瘀血痹阻证患者体质排名前3位是瘀血质、气郁质、阴虚质。体质在不同证型中的分布存在差异，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 RA证型与体质分布关系比较[例(%)]

3.3 不同性别RA患者体质分布

男性患者体质分布由高至低依次为痰湿质、瘀血质、气虚质、阴虚质、湿热质、阳虚质、气郁质,而女性患者体质分布由高至低依次为阳虚质、气虚质、气郁质、阴虚质、痰湿质、湿热质、瘀血质。男性患者与女性患者体质分布存在差异，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 不同性别RA患者体质分布比较 [例(%)]

3.4 不同年龄RA患者体质分布

将302例患者分为3个年龄段，每个年龄段RA患者体质分布存在差异，差异有统计学意义(P<0.05)。18～34岁年龄段体质分布由高至低依次为湿热质、阳虚质、气虚质、气郁质、痰湿质、瘀血质、阴虚质；35～50岁年龄段体质分布由高至低依次为气郁质、痰湿质、阳虚质、气虚质、瘀血质、阴虚质、湿热质；51～60岁年龄段体质分布由高至低依次为气虚质、阳虚质、瘀血质、阴虚质、痰湿质、湿热质、气郁质(见表3)。

表3 不同年龄RA患者体质分布[例(%)]

3.5 不同体质在病程之间的差异

对302例RA患者的病程进行统计，单因素方差分析结果显示，不同体质在病程之间有明显差异(P<0.05)。血瘀质患者病程最长，与阳虚质患者的病程比较，差异有统计学意义(P<0.05)(见表4)。

表4 不同体质RA患者在病程之间的差异

3.6 活动期及非活动期RA患者体质分布

将302例RA患者根据DAS 28评分分为活动期RA患者153例，非活动期RA患者149例，活动期RA患者以阳虚质多见，与非活动期RA患者比较，差异有统计学意义(P<0.05)(见表5)。

表5 活动期及非活动期RA患者体质分布比较[例(%)]

3.7 有无关节外表现RA患者体质分布

将302例RA患者根据有无关节外表现分为2组，其中有关节外表现 RA患者148例，无关节外表现RA患者154例，有关节外表现RA患者以阳虚质、痰湿质、瘀血质多见，与无关节外表现RA患者比较差异有统计学意义(P<0.05)(见表6)。

表6 有关节外表现及无关节外表现RA患者体质分布比较[例(%)]

3.8 各体质间IL-17水平及DAS 28评分之间的差异

检测302例RA患者的IL-17水平，并对其进行DAS 28评分，单因素方差分析结果显示，不同体质在IL-17水平及DAS 28评分方面有明显差异，阳虚质患者IL-17水平及DAS 28评分均高于其他体质组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)(见表7)。

表7 各体质组间IL-17水平及DAS 28评分之间差异比较

4 讨论

RA属于中医学“痹证”范畴，多因正气不足感受风、寒、湿、热之邪而成。《素问·痹论篇》曰:“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”中医学认为RA多为内外因相合而为病。其内因多与患者的体质有关，中医体质学说主要研究人类不同体质的特点，以及与疾病易感性的关系，对疾病的预防和治疗有一定的指导作用[9]。体质是人体在先天因素和后天因素的基础上形成的一种相对稳定的固有特质，它体现在形态结构、生理功能和心理状态等方面[10]，也就是说，体质是先天遗传和后天因素共同作用下的一种特质[11]。

本研究发现RA患者表现为偏颇质，以阳虚质、气虚质为主，阳虚易感寒邪，气虚卫外不固，二者构成了RA患者发病的内在因素，临床患者易出现反复感冒、怕风、怕冷等症状。正所谓“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人……此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形”。由于男性与女性生理特点的不同，其体质类型分布特点同样具有差异，男性患者以痰湿质、瘀血质为主。盖男性多饮酒，易生湿热，日久则生痰，痰湿相合阻滞经脉，气血运行不畅日久而成瘀，故以痰湿质、瘀血质多见。“证”是疾病某一阶段病理特征的高度概括。体质是机体病理状态不断累积所形成的相对稳定的整体特性[11]，通过对5种RA中医证型体质分布的研究，不难看出体质决定证候的形成，如湿热痹阻证患者的体质以湿热质为主，瘀血痹阻证患者的体质以瘀血质为主。在疾病发生过程中，病因和体质因素共同决定了证候的类型与性质以及疾病的发展趋势。《医宗金鉴·订正伤寒论注》就有“六气之邪,感人虽同,人受之而生病各异,何也?盖以人之形有厚薄,气有盛衰,脏有寒热,所受之邪,每从其人之脏气而化,故生病各异也”[12]的说法。随着年龄的变化，不同年龄段的RA患者其体质也存在差异，18～34岁年龄段排名前3位的体质是湿热质、阳虚质、气虚质，该年龄段的患者临床多表现为关节红、肿、热、痛，症状较重，但对药物敏感、药物作用较明显，但多数患者有怕风怕冷的症状。而35～50岁年龄段排名前3位的体质是气郁质、痰湿质、阳虚质，该年龄段的患者工作、生活压力较大，同时又患有疾病，以气郁质多见，临床上患者常可见焦虑状态，有些患者可出现轻度抑郁症状。51～60岁年龄段排名前3位的体质是气虚质、阳虚质、瘀血质，该年龄段患者身体机能开始衰退且病程较长，人体正气不足，卫外不固，则易形成气虚质、阳虚质，病程日久阳损及阴则出现阴虚质及瘀血质，该阶段患者病情复杂，且病程长，缠绵难愈，大多数患者伴有关节畸形。

随着病情的发展，RA还会引起关节外的一些临床症状。研究发现，阳虚质的患者疾病多处于活动期，而且多伴有关节外表现，阳虚质患者IL-17水平及DAS 28评分均高于其他体质者。IL-17在RA发病机制相关的研究中备受关注，已被证实参与多种自身免疫性疾病的进展，是RA早期炎症分子之一，在RA炎症反应中发挥着重要作用[13，14]。IL-17是一种由Th17细胞分泌的促炎因子，可诱导蛋白酶、黏附分子以及其他细胞因子的产生，在RA的发生发展过程中发挥作用，加剧滑膜的炎症反应及骨质的破坏[15]。现代研究发现，其能促进滑膜成纤维细胞及破骨细胞活化、增殖，破坏关节软骨；诱导细胞合成、分泌大量的炎性介质和趋化因子[16]。IL-17介导炎症细胞浸润关节并造成组织损伤，且IL-17水平越高关节破坏程度越重[17]。防治骨破坏是治疗类风湿关节炎的核心[18]，类风湿关节炎患者常表现为体液免疫亢进，产生大量免疫球蛋白，机体免疫功能紊乱，造成关节组织损伤[19]。其骨破坏的发生与疾病活动度及DAS 28评分密切相关。通过对患者体质的分析，进一步推断阳虚质患者易出现骨质破环，可能与其IL-17水平的高表达有关，但具体机制仍需进一步研究。

总之，通过对RA患者体质的分析，可知RA患者的中医体质分布以阳虚质、气虚质多见。不同性别、年龄段和证型的RA患者，其体质分布存在差异，体质差异是证型的基础。RA患者体质的分布可能与IL-17的表达、病情活动度及特定临床表现有关。随着人们对疾病认识的不断深入，以人为中心的个体医学受到重视。将患者的体质特征与其疾病特点相结合，寻找疾病的规律，对疾病的本质进行把握，更有助于早期的诊断与治疗，有利于提高患者的临床疗效[20，21]。由于患者数量、研究方法等因素的影响，研究结果可能存在一些偏差，在今后的工作中需结合现代科学技术进一步研究RA体质分布的情况。