吉非替尼靶向治疗非小细胞肺癌的临床疗效及对患者预后的影响

杨亚明，韩伟强，杨楠曦

1宝鸡市第二中医医院呼吸科，陕西 宝鸡 721000

2宝鸡市人民医院内科，陕西 宝鸡 721000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）指发生于支气管黏膜及支气管腺体的恶性肿瘤，具有恶性程度高、复发率高，且易转移的特点。据统计，由于NSCLC较为隐匿，多数患者确诊时已属于晚期，确诊时70%的晚期患者已出现了远处转移[1]。因此，临床治疗需选择针对全身兼顾局部的多学科治疗方法，目前，传统化疗对中晚期NSCLC患者的效果有限，而靶向药物可抑制肿瘤细胞生长、转移和新生血管生成，已成为NSCLC首选的治疗方法之一[2]。吉非替尼属于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），主要用于晚期NSCLC患者的治疗，可明显延长患者的总生存期，对提高患者生活质量有重要作用[3]。因此，本研究旨在进一步分析吉非替尼靶向治疗NSCLC的临床疗效及对患者预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年8月至2020年9月宝鸡市第二中医医院收治的NSCLC患者。纳入标准：①经病理学检查确诊为NSCLC；②临床资料完整。排除标准：①合并放化疗或其他手术治疗禁忌证；②合并高血压、心脏病等；③依从性较差。依据纳入和排除标准，本研究共纳入102例NSCLC患者，依据治疗方案的不同分为对照组（n=50）和观察组（n=52），对照组患者给予多西他赛+顺铂化疗，观察组患者给予吉非替尼联合多西他赛+顺铂化疗。对照组中男31例，女19例；年龄36～83岁，平均（63.28±11.26）岁；TNM分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期28例。观察组中男34例，女18例；年龄37～83岁，平均（63.73±11.28）岁；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期28例。两组患者性别、年龄和TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组给予多西他赛+顺铂化疗，第1天，将多西他赛75 mg/m2加入至250 ml生理盐水中静脉滴注1 h，每天1次；第1天，将冻干型顺铂75 mg/m2加入至500 ml生理盐水中摇动混合均匀后静脉滴注，每天1次。30天为1个周期，持续治疗3个周期。将上述对应的溶剂全部吸入对应的溶液中，轻轻振摇混合均匀，将混合后的药瓶室温放置5 min，然后检查溶液是否均匀澄明。根据计算的用药量，用注射器吸入混合液用于静脉滴注。

观察组患者给予吉非替尼联合多西他赛+顺铂化疗，多西他赛+顺铂化疗方案同对照组，在此基础上，饭前半小时口服吉非替尼250 mg，每天1次。30天为1个周期，持续治疗3个周期。

1.3 观察指标及评价标准

①依据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[4]评估两组患者的临床疗效，分为完全缓解、部分缓解、病情好转、稳定、进展。总缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②治疗前后，抽取两组患者空腹静脉血3 ml，3500 r/min离心10 min，取上清液，应用电化学发光法检测两组患者血清肿瘤标志物水平，包括糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。③依据WHO抗癌药物急性及亚急性毒性分级标准评估两组患者的不良反应发生情况，包括粒细胞减少、贫血、恶心呕吐、腹泻、呼吸困难，分为0～Ⅳ级，0级表示无毒性，Ⅰ级表示轻微毒性，Ⅱ级表示中度毒性，Ⅲ级表示重度毒性，Ⅳ级表示超重度毒性且不能活动，级别越高则不良反应越严重。④治疗结束后，采取电话、微信、回院复查等方式对所有患者进行为期6个月的随访，比较两组患者的预后情况，以格拉斯哥昏迷评分[5]作为判定标准，总分范围0～15分，评分越高表示预后状态越好。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的总缓解率为61.54%（32/52），明显高于对照组患者的32.00%（16/50），差异有统计学意义（χ2=8.927，P=0.002）。（表1）

2.2 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CA125、NSE、CEA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CA125、NSE、CEA水平均低于本组治疗前，且观察组患者CA125、NSE、CEA水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为19.23%（10/52），低于对照组患者的40.00%（20/50），差异有统计学意义（χ2=5.296，P=0.021）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

2.4 预后情况的比较

治疗前，两组患者格拉斯哥昏迷评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周，观察组患者格拉斯哥昏迷评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗6个月，两组患者的格拉斯哥昏迷评分均明显高于本组治疗2周，且观察组患者格拉斯哥昏迷评分明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表4）

表4 治疗前及随访期间两组患者格拉斯哥昏迷评分的比较（x-±s）

3 讨论

随着分子遗传学的不断进展，有学者将NSCLC细分为多种分子亚型，促使各类分子靶向治疗药物的研发，特别是EGFR抑制剂的出现，通过与EGFR相结合，启动相应信号通路，达到抑制肺癌细胞生长的目的，因此，晚期NSCLC已从单纯细胞毒药物治疗转化为分子靶向治疗[6-7]。

吉非替尼属于第一代靶向治疗药物，可广泛抑制肿瘤细胞的生长，提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性，主要应用于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者，且经临床实践证实，吉非替尼对晚期或转移性NSCLC有强烈的抗肿瘤反应并取得了良好的治疗效果[8]。本研究结果显示，观察组患者的总缓解率为61.54%，明显高于对照组患者的32.00%，表明吉非替尼可抑制肿瘤细胞的侵袭，并促进其凋亡，治疗NSCLC的效果较好。

血清肿瘤标志物可评估临床疗效，标志物抗原浓度与肿瘤细胞数量呈正相关[9-10]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者CA125、NSE、CEA水平均明显低于对照组，表明吉非替尼治疗NSCLC的效果较好，这可能是因为吉非替尼可抑制肿瘤细胞生长、转移和新生血管生成。此外，本研究结果显示，观察组患者的不良反应总发生率为19.23%，低于对照组患者的40.00%，说明吉非替尼靶向治疗NSCLC具有良好的安全性，这可能是因为吉非替尼可改善机体免疫功能，增强机体本身对肿瘤的抵抗能力，在一定程度上减少了药物对身体的损害，不良反应轻微；且对照组治疗过程中出现的不良反应给予对症处理后，其胃肠道、肾功能症状也并未消失，影响了治疗效果，用药安全性低。以上研究结果与方秋红[11]的研究结果一致，表明对于接受过度化疗的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者，吉非替尼可取得长期疗效且安全性高。

NSCLC患者的预后取决于临床分期、病情进展及淋巴结转移情况[12]。分子靶向治疗未广泛应用于临床前，晚期NSCLC患者只能使用含铂类化疗药物进行治疗，虽然延长了患者的总生存期，但最大反应率仅为20%，中位总生存期为8～10个月[13]。胡鹏程等[14]发现，靶向治疗可改善晚期NSCLC患者的预后并延长生存期。本研究结果显示，治疗2周、6个月，观察组患者的格拉斯哥昏迷评分均明显高于对照组，提示吉非替尼有利于减慢肿瘤细胞转移速度，以改善患者的预后。这可能是因为吉非替尼可选择性抑制EGFR-TKI活性，从而阻断蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路，从而控制肿瘤细胞的有丝分裂；同时抑制肿瘤新生血管生成，减少肿瘤组织的血流供应和营养支持，使肿瘤细胞坏死[15]。

综上所述，吉非替尼靶向治疗可明显提高NSCLC患者的临床疗效，改善血清肿瘤标志物水平和预后，且不良反应轻微。