头穴透刺联合丁苯酞对大脑中动脉狭窄脑灌注炎性反应及血管活性物质的影响①

马 宇，马 龙，崔友祥，孙云川

（河北省沧州中西医结合医院1影像中心，2神经内科，3放疗中心，河北 沧州，061001）

约75%的脑卒中患者发病是因缺血性脑血管疾病导致的，大脑中动脉（Middle cerebral artery，MCA）是最常见的颅内动脉狭窄部位，占颅内狭窄比例63%[1]。脑卒中的发生发展与脑灌注、脑血管循环等有关，治疗需建立良好的侧枝循环预防脑损伤。丁苯酞的作用机制以抑制血小板聚集、增加缺血区脑血流量和改善脑微循环为主，同时保护脑血管结构及血管内皮因子，是临床治疗缺血性脑卒中的常用药物[2-3]。近年来，中医针刺疗法用于改善脑卒中侧支循环障碍受到广泛关注，本研究观察了头穴透刺联合丁苯酞在大脑中动脉狭窄中对脑灌注、血管活性物质及血清炎性反应递质水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取河北省沧州中西医结合医院脑血管科2019年8月-2021年5月就诊的104 例大脑中动脉狭窄患者进行分析。纳入标准：⑴头颅磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）诊断为单侧大脑中动脉M1、M2 中重度狭窄。⑵脑灌注成像（Computed tomography perfusion，CTP）提示病变侧大脑中动脉支配区存在低灌注。⑶1 个月内无短暂性脑缺血发作及急性脑梗死病史，无中枢神经系统功能缺损症状。排除标准：⑴检查有颅内占位、出血或脑积水，1个月内使用过丁苯酞者。⑵造影剂过敏或不配合影像检查、中止研究者。⑶严重心肺功能不全或肝肾疾病者。⑷并发恶性肿瘤或肿瘤治疗期患者。按随机数字表法分为两组，各52 例。对照组男性29 例，女性23 例，年龄57～82 岁，平均年龄（63.29±4.28）岁，病程2～15 d，平均病程（7.53±1.29）d；狭窄程度：中度33 例、重度19 例。研究组男性28 例，女性24例，年龄53～78 岁，平均年龄（62.85±4.19）岁，病程1～14 d，平均病程（7.48±1.35）d；狭窄程度：中度32例、重度20 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经过医院伦理委员会批准（批号：2021-KY-079），患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 患者入组后给予健康宣教，低盐、低糖、低脂饮食，并劝阻烟、酒。基础药物：给予阿司匹林肠溶片（辰欣药业公司，国药准字H20113013），每晚口服1 次100 mg；氯吡格雷片（深圳信立泰药业公司，国药准字H20203616），阿托伐他汀钙（辉瑞公司，国药准字H20170216），每晚口服20 mg；并根据患者情况适时给予高血压、糖尿病等相关药物治疗，均持续治疗1个月。

1.2.2 研究组 在对照组治疗基础上给予口服丁苯酞软胶囊（恩必普药业有限公司，国药准字H20050299）结合头穴透刺治疗。丁苯酞软胶囊每日三餐后口服，各0.2 g。头穴透刺治疗方法如下：参考《腧穴名称与定位》标准[4]，选络却、承灵、通天、正营、承光、目窗、五处、临泣、头维、曲鬓、天冲、角孙、和髎，采用苏州医疗用品厂生产的华佗牌针灸针，规格:0.35 mm×40 mm。患者取端坐位，施针穴位进行常规消毒，施针方向以头枕向前额，详细以络却向承灵、通天向正营、承光向目窗、五处向临泣、头维向曲鬓、天冲向角孙、曲鬓向和髎，进针均平刺，沿头皮斜刺入帽状键膜下层，当进针1寸时采用抽提手法，使其达到“插之不进，提之不出”的得气状态，再行提插手法。抽提幅度为0.5～1.0 cm，每秒行针4～6 次，持续30 s，并使用此频率在进针后15 min 后行捻针、进针30 min后行起针。以上均持续治疗1个月。

1.3 观察指标

1.3.1 两组患者治疗前后脑灌注扫描 通过西门子双源计算机体层摄影（Computed tomography，CT）对患者进行全脑CT 灌装扫描，对比检测后脑血流量（Cerebral blood flow，CBF）、脑血容量（Cerebral volume flow，CBV）、平均通过时间（Mean transit time，MTT）及最大峰值时间（Time to peak，TTP）的相对值（rCBF、rCBV、rTTP 及rMTT）。

1.3.2 两组患者治疗前后血管活性物质检测抽患者治疗前及治疗1个月后晨起空腹静脉血5 mL，离心取血清-70℃保存，通过酶联免疫吸附试验法检测血清中内皮功能指标内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）、一氧化氮(Nitric oxide，NO)、血栓素B2（Thromboxane B2，TXB2）、血管紧张素-Ⅱ（Angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）。

1.3.3 血清炎性反应递质检测 取患者治疗前后空腹血清标本，运用酶联免疫吸附试验法观察两组患者血清中肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）以及细胞间黏附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的水平。

1.4 统计学分析采用SPSS19.0 软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用t检验，以均数±标准差（±s）表示，计数资料采用χ2检验，以例（%）表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后脑灌注值比较治疗后，两组患者的rCBF、rCBV 均高于治疗前，且研究组高于对照组；rTTP、rMTT 则低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗后脑灌注变化（±s）

表1 两组患者治疗后脑灌注变化（±s）

注：治疗前后同组比较，*P＜0.05；治疗后与对照组比较，#P＜0.05。

组别研究组（n=52）治疗前治疗后对照组（n=52）治疗前治疗后rCBF/（mL·100g-1·min-1）0.71±0.391.38±0.25*#0.64±0.370.78±0.34 rCBV/（mL/100g）1.21±0.762.98±0.54*#1.15±0.671.32±0.69 rTTP/s 1.28±0.470.43±0.15*#1.30±0.521.15±0.43 rMTT/s 1.16±0.270.38±0.23*#1.24±0.331.08±0.42

2.2 两组患者治疗前后血管活性物质变化治疗后，两组患者的ET-1、TXB2、Ang-Ⅱ水平均低于治疗前，且研究组低于对照组；NO、VEGF值则高于治疗前，且研究组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血管活性物质变化（±s）

表2 两组患者治疗前后血管活性物质变化（±s）

注：治疗前后同组比较，*P＜0.05；治疗后与对照组比较，#P＜0.05。

组别研究组（n=52）治疗前治疗后对照组（n=52）治疗前治疗后ET-164.39±3.4853.76±4.25*#65.02±3.5661.24±4.19*TXB2/（ng/L）101.35±7.2889.66±6.54*#102.39±7.1797.46±6.83*NO/（µmol/L）42.93±9.1553.16±7.85*#41.69±8.9248.56±6.74*Ang-Ⅱ/（µg/L）26.43±3.2113.76±1.64*#26.59±3.1818.87±2.49*VEGF（ng/L）372.15±35.16496.37±48.58*#370.16±36.85427.17±44.36*

2.3 两组患者治疗前后血清炎性反应递质的变化

治疗后，两组患者的TNF-α、ICAM-1 及TGF-β1水平均显著低于治疗前，且研究组患者治疗后的各炎性反应递质水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清炎性反应递质变化（±s）

表3 两组患者治疗前后血清炎性反应递质变化（±s）

注：治疗前后同组比较，*P＜0.05；治疗后与对照组比较，#P＜0.05。

组别研究组（n=52）治疗前治疗后对照组（n=52）治疗前治疗后TNF-α/（pg/mL）15.86±1.629.13±1.04*#15.87±1.7712.06±1.59*ICAM-1/（ng/mL）591.63±70.14339.26±38.65*#592.81±73.93428.09±56.17*TGF-β1/（pg/mL）792.34±92.67528.79±64.03*#785.16±91.48603.95±67.14*

2.4 两组患者不良反应比较治疗后，研究组患者出现恶心、呕吐及腹部不适各1 例，不良反应总发生率显著低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者患者不良反应比较/例（%）

3 讨论

颅内动脉狭窄是最常见的脑血管疾病，其中MCA 狭窄所占比例最高，具有较高的病死率及致残率[4]。丁苯酞作为一种脑神经保护性药物，在临床具有抑制血小板聚集，保护血管结构，提高脑VEGF 水平，促进新生血管生成等诸多效用。已有研究证实，在丁苯酞治疗的同时给予针刺治疗能够显著增加脑血流量，促进缺血性脑损伤的修复[5-6]。但由于针刺治疗的穴位选择和施治手法尚未有统一共识，因此本施治手法未能在临床得以普及。“头者精明之府”，头部与人体各脏腑器官均有密切联系，人体经气脉络均集中于头面部，头穴透刺法是将针刺手法施于头部用治各种疾病的一种施治手法，临床实践证实，本法用于临床脑卒中治疗，具有操作简便，取穴精简，不易诱发肌痉挛等优点。有研究显示，相比于单纯西医疗法，头穴透刺能够显著降低疾病的复发率，有效提高脑血管缺血区域供血，改善患者预后[7-8]。但以上研究考察指标相对单一，证据尚欠充分。

本研究选用具有调浊促清、疏风散热的穴位用于大脑中动脉狭窄患者治疗，并结合丁苯酞口服，以缓解患者眩晕、头痛等症状，结果可见，研究组患者rCBF、rCBV、rTTP 及rMTT 相比于对照组患者得到明显改善。证实了头穴透刺法结合丁苯酞具有增加脑血流量、血容量，促进脑微循环及新生血管的生成的功效，可有效改善MCA 缺血区供血。血管活性物质水平异常和炎性级联反应被认为是MCA 发病机制的重要缓解。ET-1、NO、TXB2和Ang-Ⅱ能够发挥收缩血管、保护内皮、维持血管弹性和张力、凝聚血小板、收缩血管，调节动脉血压等作用，与动脉粥样硬化、冠心病等疾病的发生密切相关[9-10]。既往动物实验结果表明，针刺结合丁苯酞治疗能够提高大鼠血清VEGF 表达，促进血管重建、新生血管形成，还能调节血管渗透性，预防脑组织水肿的发生[11]。本研究结果显示，研究组患者口服丁苯酞软胶囊结合头穴透刺治疗后，ET-1、NO、TXB2、Ang-Ⅱ及VEGF 与对照组比较，差异均有统计学意义。与王文秀等[12]在动物模型中的结论相符。提示，本研究能够通过穴位刺激促进VEGF 的合成，从而提高丁苯酞促进微血管形成的作用，改善脑血管供血情况。也有研究发现，通过针灸对头穴进行刺激，能够明显下调脑组织炎性反应信号，降低狭窄脑灌注对脑组织的损伤，促进缺血区域神经功能的恢复[13-14]。本研究结果可见，研究组患者经治疗后的TNF-α、ICAM-1、TGF-β1等血清炎性反应递质水平均明显低于对照组，证实了头穴透刺联合丁苯酞可通过抑制炎症反应，改善缺血性脑损伤。

综上所述，头穴透刺联合丁苯酞治疗能够有效改善大脑中动脉狭窄脑灌注患者脑血流情况，有效抑制血管炎性反应并促进血管生成，且治疗不良反应发生率低，值得临床推广运用。