阳痛方联合塞来昔布治疗急性痛风性关节炎湿热蕴结型的疗效研究①

戴思思，刘 琨，费秀丽，王显峰

(上海市第六人民医院金山分院肾内科，上海201599)

急性痛风性关节炎（Acute gouty arthritis，AGA）是临床常见风湿免疫性疾病，主要由嘌呤代谢障碍，尿酸排泄减少所致高尿酸血症引起，严重影响着患者日常生活与工作[1]。目前临床上多采用非甾体类抗炎药治疗AGA，短期内虽可取得一定的效果，但长期应用副作用明显，疾病转归不理想，不利于患者生活质量改善[2]。中医将AGA 归于“痛风”、“痹症”范畴，认为湿热蕴结是导致本病的主要病因，治宜清热利湿[3]。阳痛方为上海市第六人民医院金山分院自拟方，主要由黄柏、大黄等诸药构成，具有清热利湿、消肿止痛之功效。多用于关节炎等骨科疾病局部外敷治疗。本研究探究阳痛方联合塞来昔布对湿热蕴结型急性痛风性关节炎的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料以2020年9月—2021年7月上海市第六人民医院金山分院肾内科收治的60 例AGA 患者为研究对象，随机分为对照组和治疗组，每组30 例。其中对照组男性27例，女性3例，年龄21～67岁，平均年龄（5.23±8.26）岁，病程1 个月～20年，平均病程（4.31±1.11）年；发病部位：足第一跖趾关节9例，足背7 例，膝关节3 例，踝关节7 例，腕关节2 例，其他2 例。治疗组男性28例，女性2例，年龄23～66岁，平均年龄（56.33±9.14）岁，病程3 个月～19年，平均病程（4.01±1.07）年；发病部位：足第一跖趾关节11例，足背6例，膝关节4 例，踝关节5 例，腕关节3 例，其他1 例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过医院伦理委员会审批（批号：jszxyy202015），患者知情同意。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断 参照《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》中AGA 诊断标准[4]：关节滑液或痛风石中经检验明确有尿酸盐结晶存在；具备临床、影像学及实验室检查12 项症状中的任6 项：（1）急性单侧关节炎发作；（2）急性发作＞1 次；（3）病变关节皮肤暗红；（4）单侧关节炎发作累及跗骨关节；（5）单侧关节炎发作累及第一跖趾关节；（6）第一跖趾关节肿痛；（7）X 线平片显示骨皮质下囊肿但未见侵蚀；（8）X 线平片显示关节内肿胀且不对称；（9）24 h 内炎症反应达至高峰；（10）高尿酸血症；（11）存在可疑痛风石；（12）急性发作期关节滑液培养呈阴性。

1.2.2 中医诊断 参照《中医病症诊断疗效标准》中痛风湿热蕴结证诊断标准[5]：（1）主症：关节卒然热痛、红肿、拒按，触之灼热，凉则舒缓；（2）次症：心烦不安，口渴，发热，溲黄；（3）舌脉象：舌红，苔黄或腻，脉滑数。主症+次症1项，结合舌脉象确诊。

1.3 纳入及排除标准纳入标准：（1）经西医与中医诊断确诊为湿热蕴结型AGA；（2）年龄≥18 岁或≤80 岁，有自主决策能力；（3）尚未服用相关药物治疗，且急性发作未超过48 h。排除标准：（1）痛风性关节炎缓解期或急性发作且已接受治疗；（2）假性痛风、蜂窝组织炎、类风湿性关节炎、化脓性关节炎等；（3）发病局部皮肤溃损；（4）合并消化系统、内分泌系统、循环系统或造血系统等严重病变；（5）妊娠期、哺乳期或备孕期妇女；（6）对研究已知药物成分有过敏史；（7）近3 个月内曾参加其他临床试验；（8）存在视听或沟通障碍，无法配合研究完成。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 口服塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字J20140072），初始剂量200 mg/次，2 次/d，连服3 d 后改为200 mg/次，1 次/d，续服4 d，共服用7 d。

1.4.2 治疗组 在对照组基础上联合本科自制“阳痛方”外敷，依据病变关节大小，取适量药膏平摊于无菌纱布，后将带药纱布包扎于病变关节4～6 h，每日1次，连续敷用7 d。

1.5 指标的测定

1.5.1 关节疼痛评分 采用视觉模拟评分法（VAS）[6]对两组患者治疗前、治疗3 d 后、治疗7 d 后关节疼痛进行评分，分值范围0～10 分，0 分表示自觉无疼痛，10分表示难以忍受的疼痛。于治疗前、治疗3 d 后、治疗7 d 后，患者在医师指导下，根据自身疼痛情况在刻度尺上进行对应标记，分值越高疼痛越明显。

1.5.2 疾病相关因子的测定 治疗前与治疗7 d 后分别抽取两组患者外周静脉血3 mL，3000 r/min 离心10 min，分离血清，日立7600 型全自动生化分析仪，以电化学发光法检测血尿酸（UA）水平，魏氏检测法检测血沉（ESR），免疫透射比浊法检测血清C 反应蛋白（CRP）水平。

1.5.3 血清炎症介质水平的测定 治疗前与治疗7 d后分别抽取两组患者外周静脉血3 mL，3000 r/min离心10 min，分离血清，美国贝克曼库尔特BIO-550 型酶标仪，以酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）水平。

1.5.4 不良反应情况 在治疗前与治疗结束后，检测血常规、尿常规、粪常规、心电图、肝肾功能，且在治疗期间监测各项生命体征（血压、体温、脉搏、呼吸等）。记录不良反应发生情况与等级，其中出现严重不良反应需中止试验为3 级，中度不良反应，处理后可继续试验为2 级，轻微不良反应，但无需处理为1级，无任何不良反应判定为0级。

1.5.5 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》中疗效判定标准[7]：（1）中医疗效：证候相关症状、体征基本消失，证候积分减少≥95%为临床痊愈；证候相关症状、体征显著改善，证候积分减少≥70%为显效；证候相关症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%为有效；未达上述标准为无效；总有效率=临床痊愈率+显效率+有效率。（2）西医疗效：主要症状、体征改善率≥75%，实验室指标接近正常为显效；主要症状、体征改善率≥50%，实验室指标有所改善为进步；主要症状、体征改善率≥30%，实验室指标改善或无改善为有效；未达上述标准为无效；总有效率=显效率+进步率+有效率。

1.6 统计学处理采用SPSS22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者关节疼痛评分比较与对照组比较，治疗组VAS 评分降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组VAS评分对比（±s，分）

表1 两组VAS评分对比（±s，分）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05。

组别对照组治疗组例数3030治疗前7.02±2.016.77±1.85治疗3 d后4.98±1.26a 2.74±1.11ab治疗7 d后2.76±0.95a 1.63±0.74ab

2.2 两组患者血清指标比较与对照组比较，治疗组血清UA、ESR、CRP水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组血UA、ESR、CRP水平对比（±s）

表2 两组血UA、ESR、CRP水平对比（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05。

组别对照组治疗组例数3030 UA（µmol/L）治疗前453.33±68.29468.81±71.45治疗7 d后393.63±43.21a 357.83±34.86ab ESR（mm/h）治疗前37.76±8.4535.17±9.01治疗7 d后25.25±5.14a 18.42±4.17ab CRP（mg/L）治疗前16.02±4.5814.98±5.07治疗7 d后10.05±2.02a 5.68±1.14ab

2.3 两组患者血清炎症介质水平比较与对照组比较，治疗组血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平对比（±s）

表3 两组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平对比（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05。

组别对照组治疗组例数3030 TNF-α（ng/mL）治疗前152.56±34.59156.93±32.18治疗7 d后121.51±18.46a 105.33±11.05ab IL-1β（pg/mL）治疗前55.94±7.4157.52±6.58治疗7 d后31.36±6.33a 26.99±4.02ab IL-6（ng/L）治疗前59.54±6.7156.09±7.02治疗7 d后38.65±5.04a 32.99±3.29ab

2.4 两组患者不良反应情况比较两组均未见肝肾功能障碍、血尿粪常规异常或心电图异常，两组不良反应发生率比较无显著差异（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率对比/例（%）

2.5 两组患者中医疗效比较治疗组中医证候总有效率（96.67%）较对照组（70.0%）高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组中医疗效对比/例（%）

2.6 两组患者西医疗效比较治疗组西医总有效率（93.33%）较对照组（73.33%）高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组西医疗效对比/例（%）

3 讨论

随着中医药的发展，临床越来越重视中药外敷在关节病变治疗中的应用价值，中西医结合亦逐渐成为治疗AGA 的发展趋势与研究方向[8]。本研究在塞来昔布基础上联合中药阳痛方外敷治疗AGA，结果显示，治疗组中医疗效、西医疗效、VAS 评分及血UA、ESR、CRP水平在治疗后均优于对照组（P＜0.05），提示上述中西医结合方案治疗AGA 效果显著，有利于缓解病变关节疼痛，下调UA、ESR、CRP 表达。同时，两组不良反应发生率无明显差异，表明阳痛方安全，不会对患者健康与治疗进展造成不利影响。中医将AGA 归于“痛风”、“痹症”等范畴，且针对病因病机古籍多有记载，如《万病回春》记载：“一切痛风，肢节痛者，痛属火，肿属湿……”，《儒门亲事》亦云：“痹病以湿热为源……”，《格致余论》提出：“彼痛风者，大率因血受热，已自沸腾，其后或涉冷水，或立湿地……所以作痛，夜则痛甚，行于阴也”，上述均提示“湿”、“热”是导致AGA 发作的根源，且贯穿疾病发生与发展始终。现代中医总结，本病急性发作期以红、肿、热、痛为典型特征，究其原因在于湿热之邪痹阻脉络，湿则致肿，热则致痛，故AGA 发作期以湿热蕴结证最为常见，治宜清热利湿[9-10]。

本研究自拟阳痛方，方中黄柏具有清热燥湿、泻火解毒之功效，主治湿热下注所致肿痛之症；大黄清热泻火；姜黄内行血气，外散湿邪，具有通经止痛之功效；白芨消肿生肌；白芷具有消肿、燥湿之功效；天花粉清热泻火、消肿；赤芍清热凉血，活血祛瘀；青黛凉血泻火、清热解毒；由甘草调和诸药；全方有清热燥湿、通经止痛之功效。此外，现代药理研究显示，黄柏、大黄等诸药材具有抗炎、镇痛功效，对缓解关节红肿、疼痛，改善关节功能有益[11-13]。此外，塞来昔布在AGA 治疗中发挥着重要作用，本品作为非甾体抗炎药，对环氧合酶-2 具有高选择性抑制作用，进而有效阻止前列腺素生成，具有良好的镇痛、抗炎作用。随着临床对AGA 发病机制研究不断深入，发现炎症反应是痛风发病的关键因素，参与疾病发生全过程，甚至占据主导地位[14-16]。研究进一步发现，TNF-α、IL-1β、IL-6 是AGA 急性发作期的关键致炎因子，此类因子通过促进组织细胞增生，诱发炎症级联反应，进而致使结缔组织细胞结构损害并发生崩解，胶原酶活性随之激活，使细胞胶原纤维断裂，导致AGA 发作[17]。TNF-α 是介导急性炎症反应与特异性免疫应答的重要介质，在关节类疾病炎症过程发展中发挥着关键作用，研究指出，中性粒细胞吞噬活性增强与TNF-α 密切相关，且可增强IL-1β、IL-6 等炎症因子合成与释放，诱导其向炎症部位浸润，进而损害关节软骨与骨质，造成关节疼痛与障碍，加重痛风病情[18]。而相关研究发现，在进行拮抗TNF-α 治疗后，免疫炎症级联反应能够被有效切断，使后续炎症介质的产生得到快速遏制，进而缓解临床症状，进一步证实TNF-α 在炎症级联反应中的重要作用与关键地位[19]。本结果显示，两组血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平在治疗后均有下降，且治疗组低于对照组（P＜0.05），提示阳痛方外敷辅助塞来昔布治疗AGA 有利于下调血清炎症介质表达，进一步从炎症角度证实阳痛方经TNF-α炎症介质调节机制治疗AGA的临床价值，为阳痛方治疗AGA 有效性与可行性提供更多临床证据支持，使更多AGA患者获益。

综上，阳痛方外敷治疗AGA 湿热蕴结证效果显著、安全性高，有利于缓解患者关节疼痛，且疗效与下调TNF-α 炎症介质表达有关。但研究观察随访时间较短，且尚未开展多中心、大样本量前瞻性随机对照研究，结果可能存在偏倚，此为本研究不足，后期仍需进行多中心大样本量研究，同时应延长随访时间，对疾病复发作进一步探究，以期为阳痛方治疗AGA提供更为全面的证据支持。