非酒精性脂肪肝炎综述

孙伟 姜润秋 通讯作者

1.非酒精性脂肪肝炎（NASH）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种日益严重的健康问题，不同种群中的发病率不同，全球范围内的发病率大概在25%左右[1]。NAFLD与肥胖，胰岛素抵抗或二型糖尿病和代谢异常相关，如血脂异常和高血压，统称为代谢综合征。大多数的NAFLD患者都会有简单的脂肪变性，7%-25%的NAFLD患者会进一步发展形成非酒精性脂肪肝炎（NASH），NASH作為一种更严重的疾病形式，特点是脂肪变性，炎症和肝细胞气球样变，可能包括不同程度的肝纤维化[2]。

2.非酒精性脂肪肝炎的发病机制

虽然NASH作为一种疾病被报道已经超过三十年，但是NASH的发病机制至今没有被完全解释清楚。最开始Day和James提出二次打击模型，第一次打击指的是肝脏脂质堆积形成脂肪肝，第二次打击导致炎症，肝细胞损伤和肝纤维化[3]。虽然甘油三酯的积累对于NASH的形成是必需的，但是实际上甘油三酯可能对肝细胞脂毒性具有保护作用，肝细胞的脂毒性主要由脂肪酸及其衍生代谢物如二酰基甘油、酰基肉碱或神经酰胺诱导[4]。

3.非酒精性脂肪肝炎的动物模型

NASH是一种全身代谢紊乱以及多种过程引起的肝脏特异性异常疾病。目前已经确立的NASH动物模型主要分为三类：饮食诱导模型，饮食毒素诱导模型，以及饮食遗传突变诱导模型。

饮食诱导的小鼠NASH模型主要有：（1）MCD饮食：MCD饮食是蛋氨酸和胆碱缺乏饮食，缺乏这两种营养元素的饮食会导致肝脏病变的迅速发展。（2）HFD和WD模型：HFD和WD饮食中添加了不同程度的脂肪和0.1%-2%的胆固醇。（3）ALMN模型：ALMN饮食模型由40%的脂质、2%的胆固醇和果糖水组成。

饮食毒素诱导的小鼠NASH模型主要有：（1）STAM模型：给新生2天的C57BL/6小鼠皮下注射单剂量（200μg）的胰岛β细胞毒素，然后进行4-6周的HFD喂养。（2）DEN+HFD模型：给两周大小的小鼠注射25-30mg/kg的二乙基亚硝胺（DEN），随后给予4-6周的HFD饮食饲养[5]。

遗传突变诱导的小鼠NASH模型主要有：（1）ob/ob模型：ob基因编码表达瘦素，瘦素是一种参与调节食物摄入和胰岛素敏感性的脂肪细胞激素。ob/ob小鼠是瘦素基因缺失小鼠，由于缺乏足够的瘦素，ob/ob小鼠喂食HFD之后体重迅速增加并发展形成胰岛素抵抗等除了纤维化之外的大多数肝脏NASH特征[13]。（2）foz/foz模型：foz/foz小鼠是由Alms1基因隐形突变产生，该基因编码涉及纤毛功能的蛋白质，具有这种突变的小鼠通常会出现高胰岛素血症、高血糖症和高胆固醇血症以及肝脏炎症。（3）载脂蛋白E敲除模型：载脂蛋白E（ApoE）作为一种多功能蛋白质在脂质转运过程中发挥重要作用。ApoE-/-小鼠通常被用作动脉粥样硬化的动物模型，虽然ApoE-/-小鼠通常会出现体重增加和异常葡萄糖耐受，但该模型几乎不会引起肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。

4.非酒精性脂肪肝炎的治疗

4.1改善生活方式

通过定期锻炼以及低热量饮食可以改善非酒精性脂肪肝炎的发病。正常情况下，减少5-10%的体重可以显著改善非酒精性脂肪肝炎的症状。但是仅仅依靠改变生活方式是不足以阻止非酒精性脂肪肝炎的发展的，特别是对于那些肝脏纤维化和炎症同时存在的晚期患者[6]。

4.2药物治疗

除了改变生活方式，最初被批准用来治疗原发性胆汁性胆管炎的奥贝胆酸（OCA）是FDA批准的唯一一种可以用来治疗NASH的药物[7]。OCA是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，可调节减少胆汁酸合成和肝脂肪变性的转录因子的表达。维生素E是一种抗氧化剂，通过减少ROS和炎症引起的肝损伤而发挥作用。然而，据报道长期使用维生素E可能与出血性中风相关。

参考文献：

[1] Pais R ，  Ratziu V . [Epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease].[J]. Journal of Clinical & Experimental Hepatology， 2015， 35（10）：221-235.

[2] Cohen J C ，  Horton J D ，  Hobbs H H . Human Fatty Liver Disease： Old Questions and New Insights[J]. Science， 2011， 332（6037）：1519-1523.

[3] Day C P ，  James O . Steatohepatitis： A tale of two "hits"？[J].  1998， 114（4）：842-845.