CD38单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤疗效和安全性的Meta分析

李科，李征，耿惠*，马婕

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。相关流行病学资料显示，MM约占全世界所有癌症的1%，占所有血液肿瘤的10%～15%［1］，在很多国家其是血液系统第2位恶性肿瘤，多发生于老年人［2］。虽然MM患者经过治疗可缓解疾病进展、延长生存期，但目前仍然是无法治愈的，绝大多数患者可能会面临复发及耐药的问题，预后不容乐观。MM的治疗方案由最初的马法兰、糖皮质激素、蒽环类等化疗药物转换为新的免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺）、蛋白酶体抑制剂〔如硼替佐米（Bortezomib）、卡菲佐米（Carfilzomib）〕、细胞免疫治疗方法（CAR-T）和自体造血干细胞移植（ASCT）。随着多种单克隆抗体药物的出现，复发/难治性MM（relapsedand refractory multiple myeloma，RRMM）患者的治疗有了新的选择。在正常生理条件下，CD38在免疫细胞上的表达水平特别低［3］，但在MM患者的浆细胞表面CD38受体表达水平明显升高［4-5］。CD38可以作为黏附受体，引导浆细胞进入骨髓腔［6］，这是治疗RRMM的一个具有吸引力的靶点。本研究所纳入的CD38单克隆抗体包括达雷妥尤单抗（Daratumumab）、伊沙妥昔单抗（Isatuximab）两种。目前关于CD38单克隆抗体治疗MM患者的研究较多见。但关于CD38单克隆抗体在RRMM患者中应用的研究较少，故本研究通过Meta分析系统评价CD38单克隆抗体治疗RRMM的疗效和安全性，以期为临床治疗RRMM患者提供更多的理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、维普网（CQVIP）、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、Web of Science、PubMed、EMBase、Cochrane Library等国内外数据库中所有有关CD38单克隆抗体治疗RRMM的随机对照试验（RCT），检索时限设为建库至2021年11月。设定检索词为：Isatuximab、Sarclisa、Daratumumab、Darzalex、Multiple myeloma、伊沙妥昔单抗、达雷木单抗、达雷妥尤单抗、多发性骨髓瘤。以Web of Science数据库为例，采用PICOS原则，对疾病类型、干预措施的主题词和/或自由词进行检索。并且手工检索可能漏检的相关文献，对检索出的相关文献的参考文献进行再次检索。以 Web of Science 为例检索策略见表 1。

表 1 Web of Science 数据库检索策略Figure 1 Strategy for searching randomized controlled trials of CD38 monoclonal antibodies treating relapsed and refractory multiple myeloma in Web of Science

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 RRMM［1］是指患者在治疗过程中对当前治疗方案无反应或在最后一次治疗后60 d内出现了疾病进展。所有RRMM患者既往治疗次数不限。

1.2.1.1 研究类型 所有有关CD38单克隆抗体（Daratumumab、Isatuximab）治疗RRMM的RCT。

1.2.1.2 干预措施 试验组：应用CD38单克隆抗体且须进行药物配伍，对照组：仅应用配伍药物或仅应用CD38单克隆抗体（不进行其他药物配伍）。

1.2.1.3 主要结局指标 疗效指标〔总反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）、≥非常好的部分缓解率（≥VGPR）、部分缓解率（PR）、≥完全缓解率（≥CR）、微小残留（MRD）阴性率〕、安全性指标（非血液系统不良事件发生率、非血液系统≥3级不良事件发生率和血液系统不良事件）。

1.2.2 排除标准 （1）重复的研究报道；（2）相关数据不完整、不清晰，不能提取有效数据，研究设计不合理的文献；（3）非RCT，综述和病例报告类文献；（4）纳入患者＜20例的研究；（5）关于基础以及动物试验的研究；（6）无相关结局指标的文献。

1.3 文献筛选和资料提取 由2位研究者独立筛选文献，分别对阅读检索到的文献题目和摘要进行归类整理后，排除重复文献以及明显不符合纳入标准的文献，对于信息报告不全的文献联系原文作者补充相关信息，获得全文后再确定是否能纳入最后的研究中。如遇争议，由研究组协助解决。从最终纳入的文献中提取研究的基本特征包括：第一作者、发表年份、既往治疗次数、随访时间、纳入例数、年龄、干预措施、ORR。

1.4 文献质量评价 由于本文所纳入的文献均为RCT，故采用Cochrane协作网［7］的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险，评价的内容包括：（1）盲法；（2）随机化；（3）分配隐藏；（4）不完整数据结果；（5）选择性报告；（6）其他偏倚。根据低偏倚风险、不清楚以及高偏倚风险，由2名研究者独立进行文献质量评价。如遇争议，由研究组协助解决。

1.5 统计学方法 采用 Review Manager 5.3 软件和 Stata 15.0进行Meta分析。采用I2检验对纳入研究进行统计学异质性检验，当I2＜50%且P＞0.1时，则各研究间无统计学异质性，选择固定效应模型；当I2＞50%且P＜0.1时，则各研究间有统计学异质性，选择随机效应模型（异质性判断选择森林图及拉贝图）；若异质性较大且文章内发现了导致异质性来源的因素，还需进行亚组分析判断是否需要删除相应文章中的数据，再进行合并效应量处理。对纳入的文献采用漏斗图及Egger's检验进行发表偏倚评价，检验水准α=0.05；定性资料采用RR（95%CI），生存分析资料采用HR（95%CI）表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价 共检索到1 326篇文献，经过去重、初筛和全文筛选，最终纳入8篇文献［8-15］，其中试验组 1 529 例、对照组 1 292 例，共计 2 821 例。

2 篇［12，15］未报告具体随机分组的方法，2 篇［12，15］未报道分配隐藏方法，可能存在选择性偏倚；其中7篇［8，10-15］RCT未采用盲法，其余1篇［9］RCT未报道盲法，可能存在实施偏倚和测量偏倚。文献筛选流程图见图1，基本特征见表2。文献质量评价见图2。

表2 纳入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of the included randomized controlled trials

图1 文献筛选流程图Figure 1 The flow diagram of screening randomized controlled trials of CD38 monoclonal antibodies treating relapsed and refractory multiple myeloma

图2 纳入文献的风险偏倚总结图和百分比评估图Figure 2 Summary and distribution ofrisk of bias in the included randomized controlled trials

2.2 Meta分析结果

2.2.1 疗效指标：ORR 8篇［8-15］文献均对ORR进行了报道，各文献间有统计学异质性（I2=78%，P＜0.1），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组ORR高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.28，95%CI（1.15，1.43），P＜0.000 01〕，见图3。进一步考察拉贝图判断异质性，结果表明文献间存在一定的异质性，见图4。

图3 试验组与对照组治疗RRMM总反应率的森林图Figure 3 Forest plot of rates of overall response to treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

图4 试验组与对照组治疗RRMM总反应率的拉贝图Figure 4 L'Abbe plotof rates of overall response to treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

2.2.2 疗效指标：PFS 8篇［8-15］文献均对PFS进行了比较，文献间有统计学异质性（I2=75%，P=0.000 2），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组PFS长于对照组，差异有统计学意义〔HR=0.49，95%CI（0.39，0.62），P＜0.000 01〕，见图5。考虑到影响PFS可能的异质性来源，根据文章内已给的PFS亚组进行Meta分析。

图5 试验组与对照组治疗RRMM无进展生存期的森林图Figure 5 Forest plot of the progression-free survival in the experimental group and control group

2.2.2.1 肾小球滤过率 按照肾小球滤过率［10，12-15］的不同分为≤ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亚组和 ＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亚组，肾小球滤过率≤ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亚组各文献间无异质性（I2=0%，P=0.75），异质性来源于肾小球滤过率＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亚 组（I2=77%，P=0.002）。分别采用固定效应模型和随机效应模型进行Meta分析，结果显示，肾小球滤过率≤ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亚组和＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亚组的试验组 PFS 均长于对照组，差异有统计学意义〔HR=0.45，95%CI（0.36，0.58），P＜0.001；HR=0.43，95%CI（0.31，0.59），P＜0.001〕。

2.2.2.2 年龄 按照年龄的不同分为＜65岁［10-15］和≥65岁［11-15］两个亚组，两亚组内各文献间均有统计学异质性（I2=53%，P=0.06；I2=73%，P=0.005），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，＜65岁和≥65岁两个亚组的试验组PFS均长于对照组，差异有统计学意义〔HR=0.48，95%CI（0.37，0.62），P＜0.001；HR=0.45，95%CI（0.32，0.64），P＜0.001〕。

2.2.2.3 国际分期系统（ISS）分期 按照ISS分期的不同分为 I期［10，12-15］、Ⅱ期［10，12-15］和Ⅲ期［10-15］三个亚组，I期亚组内各文献间有统计学异质性（I2=70%，P=0.01），Ⅱ期和Ⅲ期亚组内各文献间均无统计学异质性（I2=11%，P=0.34；I2=0%，P=0.42）。分别采用随机效应模型和固定效应模型进行Meta分析，不同ISS分期的试验组PFS均长于对照组，差异有统计学意义〔HR=0.40，95%CI（0.27，0.59），P＜0.001；HR=0.42，95%CI（0.35，0.52），P＜0.001；HR=0.56，95%CI（0.44，0.71），P＜0.001〕。

2.2.2.4 既往治疗次数 按照既往治疗次数的不同将文献分为 1 次［11-15］、2 次［12-13，15］、3 次［12-13，15］、＞3 次［10，12-15］四个亚组，治疗次数为1次的亚组内各文献间有统计学异质性（I2=77%，P=0.001），治疗次数为2次、3次、＞3次亚组内各文献间均无统计学异质性（I2=0%，P=0.75；I2=0%，P=0.87；I2=0%，P=0.44），分别采用随机效应模型和固定效应模型进行Meta分析，结果显示，不同亚组中试验组PFS均长于对照组，差异有统计学意义〔HR=0.38，95%CI（0.23，0.63），P＜0.001；HR=0.43，95%CI（0.33，0.57），P＜0.001；HR=0.55，95%CI（0.36，0.84），P=0.006；HR=0.46，95%CI（0.33，0.64），P＜0.001〕。

2.2.3 疗效指标：≥VGPR 8篇［8-15］文献均对≥VGPR进行了分析，各文献间存在统计学异质性（I2=79%，P＜0.000 1）。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组的≥VGPR高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.86，95%CI（1.53，2.27），P＜0.000 01〕，见图 6。

图6 试验组与对照组治疗RRMM的≥VGPR的森林图Figure 6 Forest plot assessing ≥ very good partial response to treatment for relapsed and refractory multiple myelomain the experimental group and control group

2.2.4 疗效指标：PR、≥CR、MRD阴性率 （1）8篇［8-15］文献进行了PR分析，试验组PR的发生率是17.7%（267/1 509）；各文献间有统计学异质性（I2=64%，P=0.006），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组PR低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.67，95%CI（0.53，0.86），P=0.002〕。（2）5 篇［8，11-13，15］文献进行了 MRD 阴性率分析，试验组MRD阴性率20.96%（245/1 169）；各文献间存在统计学异质性（I2=65%，P=0.02），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组MRD阴性率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=5.28，95%CI（2.80，9.96），P＜0.001〕。（3）7篇［8，10-15］文献进行了≥CR分析，试验组≥CR发生率为33.01%（480/1 454）；各文献间有统计学异质性（I2=63%，P=0.01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组≥CR高于对照组，差异有统计学意义〔RR=2.57，95%CI（1.89，3.50），P＜0.001〕。

2.2.5 安全指标：非血液系统不良事件 非血液系统所有不良事件可大致分为呼吸系统、消化系统、心血管系统以及其他四类。

2.2.5.1 呼吸系统 试验组各种类型的呼吸系统感染发生率较高，为72.5%，试验组的上呼吸道感染、肺炎、支气管炎、呼吸困难发生率分别为33%（498/1 507）、19%（287/1 507）、20.5%（137/667）、20.4%（141/692）。8篇［8-15］文献进行了上呼吸道感染、肺炎分析，各文献间无统计学异质性（I2=0%，P=0.78；I2=0%，P=0.96），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组上呼吸道感染和肺炎的发生率高于对照组，差异均有统计学意义〔RR=1.55，95%CI（1.36，1.77），P＜0.001；RR=1.34，95%CI（1.13，1.59），P＜0.001〕。4篇［8-10，13］文献进行了支气管炎分析，各文献间有统计学异质性（I2=54%，P=0.09），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组支气管炎发生率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.64，95%CI（1.07，2.51），P=0.02〕。4篇［8-11］文献对呼吸困难进行分析，各文献间无统计学异质性（I2=10%，P=0.34），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组呼吸困难发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.09，95%CI（0.86，1.39），P=0.46〕。

2.2.5.2 消化系统 8篇［8-15］文献对腹泻进行分析，试验组腹泻发生率为36%（543/1 507）；各文献间无统计学异质性（I2=0%，P=0.27），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组腹泻发生率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.49，95%CI（1.33，1.68），P＜0.001〕；5 篇［9-10，12-13，15］文献对便秘进行分析，便秘发生率为22.6%（197/873）；各文献间有统计学异质性（I2=55%，P=0.07），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组、对照组便秘发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.00，95%CI（0.73，1.36），P=1.00〕。

2.2.5.3 心血管系统 4篇［8，11-12，15］文献进行了高血压分析，试验组高血压的发生率为24.2%（210/868）；各文献间有统计学异质性（I2=71%，P=0.02），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组高血压发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.61，95%CI（1.00，2.58），P=0.05〕。

2.2.5.4 其他 5篇［8-10，12-13］文献进行了背痛分析，试验组背痛的发生率为21.7%（197/910）；各文献间无统计学异质性（I2=48%，P=0.1），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组背痛发生率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.29，95%CI（1.07，1.57），P=0.009〕。7 篇［8-14］文献进行了疲劳分析，试验组疲劳发生率为26.6%（364/1367）；各文献间无统计学异质性（I2=16%，P=0.31），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组疲劳发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.13，95%CI（0.99，1.29），P=0.08〕；4篇［8-9，13，15］文献进行了失眠分析，试验组失眠发生率为24.6%（161/655）；各文献间有统计学异质性（I2=77%，P=0.005），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组失眠发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.64，95%CI（0.92，2.92），P=0.09〕。

2.2.6 安全指标：非血液系统≥3级不良事件 非血液系统≥3级不良事件可大致分为呼吸系统、消化系统、心血管系统以及其他四类。

2.2.6.1 呼吸系统 8篇文献［8-15］进行了上呼吸道感染、肺炎分析，4篇［8-10，13］文献进行了支气管炎分析，4篇［8-11］文献对呼吸困难进行分析，试验组上呼吸道感染、肺炎、支气管炎、呼吸困难发生率分别为3.3%（50/1 507）、12.9%（194/1 507），2.8%（19/667）、3.9%（27/692）；各文献间均无统计学异质性（I2=0%，P=0.48；I2=0%，P=0.78；I2=37%，P=0.19；I2=0%，P=0.42），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组上呼吸道感染和肺炎发生率均高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.99，95%CI（1.15，3.43），P=0.01；RR=1.30，95%CI（1.05，1.62），P=0.02〕；试验组与对照组支气管炎和呼吸困难发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.61，95%CI（0.79，3.27），P=0.19；RR=2.14，95%CI（1.00，4.58），P=0.05〕。

2.2.6.2 消化系统 8篇［8-15］文献对腹泻进行分析，试验组腹泻发生率为5.0%（75/1507）；各文献间无统计学异质性（I2=16%，P=0.30），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组腹泻发生率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=2.44，95%CI（1.58，3.76），P＜0.001〕。

2.2.6.3 心血管系统 4 篇［8，11-12，15］文献进行了高血压分析，试验组高血压发生率14.1%（123/868）；各文献间有统计学异质性（I2=69%，P=0.02），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组高血压发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.87，95%CI（0.94，3.74），P=0.08〕。

2.2.6.4 其他 5篇［8-10，12-13］文献进行了背痛分析，7篇［8-14］文献进行了疲劳分析，4篇［8-9，13，15］篇文献进行了失眠分析，试验组背痛、疲劳、失眠发生率分别为2.2%（20/910）、5.8%（79/1 367）、2.6%（17/655）；各文献间均无统计学异质性（I2=0%，P=0.91；I2=0%，P=0.65；I2=0%，P=0.88），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组、对照组背痛、失眠发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.54，95%CI（0.77，3.11），P=0.22；RR=1.90，95%CI（0.84，4.32），P=0.13〕，试验组疲劳发生率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.75，95%CI（1.19，2.56），P=0.004〕。

2.2.7 安全指标：血液系统不良事件 （1）6篇［9，11-15］文献进行了淋巴细胞减少的分析，试验组淋巴细胞减少的发生率是19.4%（228/1 178）；各文献间有统计学异质性（I2=73%，P＜0.1），采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明试验组与对照组淋巴细胞减少的发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.33，95%CI（0.96，1.84），P=0.08〕； 见 图 7。（2）8篇［8-15］文献进行了贫血、血小板减少、中性粒细胞减少的分析，试验组贫血、血小板减少、中性粒细胞减少的发生率分别是 54.8%（826/1 507）、56.3%（849/1 507）、46.8%（706/1 507）；各文献间均有统计学异质性（I2=51%，P=0.05；I2=50%，P=0.05；I2=90%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明试验组与对照组贫血、中性粒细胞减少的发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），P=0.97；RR=1.25，95%CI（0.99，1.57），P=0.06〕；试验组血小板减少的发生率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.10，95%CI（1.01，1.20），P=0.02〕。见图 8～10。

图7 试验组与对照组治疗RRMM引起淋巴细胞减少的森林图Figure 7 Forest plot assessing lymphocytopenia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

图8 试验组与对照组治疗RRMM引起贫血的森林图Figure 8 Forest plot assessing anemia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

2.3 发表偏倚 通过漏斗图检验试验组与对照组治疗RRMM的ORR的发表偏倚，结果显示各点分布较均匀，见图11；应用Egger's检验方法，结果显示P=0.075，表明存在发表偏倚可能性较小，见表4。

图9 试验组与对照组治疗RRMM引起血小板减少的森林图Figure 9 Forest plot assessing thrombocytopenia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

图10 试验组与对照组治疗RRMM引起中性粒细胞减少的森林图Figure 10 Forest plot assessing neutropenia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

图11 试验组与对照组治疗RRMM的ORR发表偏倚漏斗图Figure 11 Funnel plot assessing publication bias of the rate of overall response to treatment for relapsed and refractory multiple myeloma between the experimental group and control group

表4 Egger's检验Table 4 Egger's test assessing potential publication bias

3 讨论

MM在国内已被定义成一种慢性的血液系统恶性肿瘤，因其具有缓解期和复发期交替出现的特性，MM患者饱受病痛的折磨。MM的特征是骨髓中单克隆浆细胞不受控制的生长，导致存在功能缺陷的免疫球蛋白或其轻链过度合成，这些免疫球蛋白和异常的单克隆浆细胞与骨髓中的其他细胞相互作用［16］，最终导致了MM患者出现特异性终末器官损害，包括贫血、骨骼受累（如骨折、骨痛）、高钙血症、肾功能损害、神经系统症状、凝血功能异常、高黏滞血症和感染等。绝大多数MM患者最终会出现复发，且常对既往使用的药物出现耐受性［17］。RRMM患者是指患者病情在治疗过程中或在最后一次治疗后60 d内出现无反应或进展，这些患者通常在之前的治疗中取得了最小的反应（MR）或更好的疗效［18］。近些年，随着CD38单克隆抗体等新型药物的相继问世，RRMM患者的治疗有了新的选择。人抗原CD38是一种分子量为46 kDa的Ⅱ型跨膜糖蛋白，其可以作为黏附受体引导浆细胞进入骨髓腔［6］，并且已经有临床前期的相关研究表明CD38在肿瘤微环境中具有潜在的免疫抑制作用，能够促进肿瘤细胞进行免疫逃逸［19］。所以，研发针对该靶点的新型治疗药物成为了治疗RRMM的热点方向。

目前CD38单克隆抗体包括Daratumumab、Isatuximab、MOR202三种药物，第一种CD38单克隆抗体Daratumumab于2019年在国内获批上市，第二种CD38单克隆抗体Isatuximab也于2020年被批准用于治疗既往接受过包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂在内的≥2次治疗的MM成人患者。Daratumumab是一种新的完全人源化的IgG1-k单抗［20］，其能通过多种机制诱导肿瘤细胞的死亡，主要是通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒性（CDC）等依赖于片段结晶（FC）的过程诱导细胞死亡［21］。新型CD38单抗Isatuximab是一种嵌合单克隆抗体［22］，也是一种针对跨膜受体和胞外酶CD38的单克隆抗体［23］，与其他CD38单克隆抗体相比，Isatuximab作为胞外酶活性抑制剂的效力要强得多，可导致骨髓瘤细胞死亡的机制主要是依赖于ADCC，而CDC的作用较小［21］，还可通过不依赖于FC的机制（包括诱导肿瘤细胞的直接细胞毒性［24］；抑制CD38酶活性［25］，以及更广泛的免疫调节作用［26］）。关于Daratumumab、Isatuximab的临床试验（MOR202暂无3期临床试验报告）已经表明在不同地区的多层次RRMM患者中应用CD38单克隆抗体可以获得良好的疗效［10，15］，但是，通过检索发现针对上述临床试验的荟萃分析还暂有空缺。所以本文将选择CD38单克隆抗体治疗RRMM的RCT，采用Meta分析的方式对该类药物的疗效及安全性作出系统评价，以探讨该类药物在实际临床工作中的应用价值，为RRMM患者新型药物治疗的选择提供循证医学证据。

本次研究最终纳入8篇RCT。其中3项［8-10］研究关 于 Isatuximab， 共 773例 患 者，5项［11-15］研 究 关 于Daratumumab，共2 048例患者。本研究结果显示在疗效方面，试验组的ORR、PFS、≥VGPR、≥CR、MRD的阴性率均高于对照组，与DIMOPOLILOS等［14］研究结果一致。在PFS亚组分析中，肾小球滤过率 ＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亚组可能为PFS异质性的来源，分析原因可能为该亚组涵盖的肾小球滤过率跨度过大，包括了肾小球滤过率正常及异常的人群，PFS异质性的原因究其本质可能与肾功能有关。针对年龄的分组，两亚组均存在异质性，考虑为目前纳入文献的年龄分组未再细化原因所致，期待未来临床试验能将RRMM的年龄再细化分组。在ISS分期组中，异质性来源于I期分组，同时在既往治疗次数的分组中，异质性来源于治疗次数为1次的组别，这两项亚组分析均提示了病情较轻与治疗次数较少的患者在接受CD38单克隆抗体治疗时疗效可呈现多元发展。但无论患者分组如何，试验组PFS均长于对照组，提示接受了CD38单克隆抗体治疗的患者更易获得较长的PFS。本研究对8篇文献试验组PR的发生率合并后为17.7%（267/1 509）；试验组与对照组相比，PR发生率呈现出下降趋势〔RR=0.67，95%CI（0.53，0.86）〕，这与其余疗效指标结论相悖，究其原因是8项临床试验均定义ORR人数为PR人数与≥VGPR人数之和，当有越多的人出现≥VGPR时就会导致PR人数的相应减少，这也是试验组相较于对照组在PR方面呈现出下降趋势的原因，同时这一结果也说明了在阅读相关临床试验时不可以偏概全，仅判读单独的疗效指标，应该对所有指标进行综合分析，从而得出相应结论。

在安全性方面，试验组非血液系统不良事件中的呼吸系统感染发生率较高，可达72.5%。试验组上呼吸道感染、肺炎与支气管炎的发生率高于对照组。考虑试验组中感染的高发生率可能与血液系统不良事件中的中性粒细胞减少存在一定的关系，但本研究中试验组中性粒细胞减少的发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P=0.06）；如果增加纳入文献的数量可能会出现组间差异的改变。除此之外，试验组血小板减少的发生率为56.3%，位居本研究血液系统不良事件发生率的第一位，且明显高于对照组，提示试验组患者出血风险较对照组增加，这一结果与MATEOS等［12］研究结果一致。故在未来的临床工作中，应用CD38单克隆抗体治疗RRMM患者时要注意防范中性粒细胞缺乏所引起的各种类型感染以及由血小板减少所带来的致死性出血性并发症。

目前，Isatuximab作为单药治疗、联合来那度胺（免疫调节剂）、联合卡菲佐米（蛋白酶体抑制剂）［27］等方案治疗RRMM患者的临床试验正在进行中，Daratumumab作为单药治疗，联合来那度胺、泊马度胺（免疫调节剂），联合硼替佐米、伊沙佐米、卡菲佐米（蛋白酶体抑制剂），联合Venetoclax、Senlinexor［27］等方案治疗RRMM患者的临床试验也正在进行中，这些临床试验的结果将会给RRMM患者带来更多的新希望。

综上所述，CD38单克隆抗体治疗RRMM在疗效方面的效果是显著的，在安全性方面虽然存在着一定的风险，比如使用CD38单克隆抗体后发生感染的概率较高，但此类风险是可控的。本研究结果为临床上使用CD38单克隆抗体提供了新的理论依据。目前针对新诊断MM、新诊断且不符合移植MM的临床试验正在大量进行中，随着各项研究的不断深入，相信未来CD38单克隆抗体将为MM患者带来更多希望。

本研究局限性：

（1）本研究纳入文献所应用的联合治疗方式有6种。经过Meta分析可见CD38单克隆抗体治疗复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者具有良好疗效，但CD38单克隆抗体引起的药物毒副作用不容忽视，本研究中并未详细探讨这些毒副作用是否与配伍药物有相关性。（2）本文纳入了8项临床试验，有关Isatuximab的研究只有3篇，Isatuximab和Daratumumab作用机制基本相似，但仍有些许区别，故对8篇文献合并效应量时有潜在的异质性可能。

作者贡献：李科、耿惠进行文章的构思与设计，研究实施的可行性；李科、李征进行数据收集、数据整理、统计学处理、进行结果的分析与解释；李科撰写论文、进行论文的修订；耿惠、马婕对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。