射血分数轻度降低的心力衰竭患者应用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的研究进展

安东，李树仁，罗飞，郝潇

心力衰竭严重危害人们的身体健康，目前全世界已有超过6 000万人受到这种疾病的折磨［1］。尽管在治疗心力衰竭方面取得了一定进展，但心力衰竭患者预后仍很差，生活质量低。近几年来，射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）逐渐成为心力衰竭方向的研究热点，引起了众多医者的关注。而2型糖尿病（T2DM）患者尤其容易发生心力衰竭，男、女性糖尿病患者出现心力衰竭的可能性较无糖尿病患者分别高出2.4倍和5.0倍［2］。因此，糖尿病患者需积极预防和治疗心力衰竭，合理控制血糖，但降糖药物种类繁多，疗效不一，且部分口服降糖药物治疗效果不佳。因此美国食品药品监督管理局（FDA）要求任何新型降糖药物均应进行心血管结局试验（CVOT），用于心血管结局研究［3］。随着对相关降糖药物研究的逐渐深入，研发出了多种新型降糖药物，不但降低了低血糖的风险，而且在心血管和肾脏疾病方面也带来了不错的临床获益。其中，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂因优异的心血管保护作用广受关注，现已证明其可降低伴/不伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的T2DM患者的心力衰竭住院（HFH）和心血管死亡风险。现就HFmrEF患者应用SGLT2抑制剂的研究进展予以综述。

1 使用SGLT2抑制剂获益的相关证据

几项大型随机临床试验研究显示，T2DM合并ASCVD或存在多种心血管风险因素的患者应用SGLT2抑制剂均有心肾获益。本综述选出了5项CVOT，总结了SGLT2抑制剂对伴/不伴有ASCVD的T2DM患者发生主要复合结局的影响。

1.1 恩格列净 第一个有COVT结果的SGLT2抑制剂是恩格列净，即2015年结束的EMPA-REG试验［4］。这项研究招募了7 020例确诊为ASCVD（如冠状动脉或外周动脉疾病）的T2DM患者，并随访了3.1年发现，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死（MI）和非致命性卒中在内的主要复合结局发生风险显著降低了14%，这一临床益处主要是由心血管死亡率降低38%所驱动。恩格列净对MI或卒中的临床效果是中性的，因此其降低心血管死亡率似乎与HFH的减少密切相关，其对心血管死亡和HFH的益处是在治疗开始后早期发现的［5］。

1.2 卡格列净 2017年发布结果的CAVANS试验［6］使用的是卡格列净，对10 142例伴/不伴有ASCVD（多个危险因素阳性）的T2DM患者进行了3.6年的随访发现，主要复合结局（包括心血管死亡、非致命性MI和非致命性卒中）发生风险降低了14%。卡格列净对每个独立的主要结局的临床效果均是中性的，使用卡格列净后仅HFH率显著降低。此外，卡格列净将HFH或心血管死亡的复合结局发生风险降低了22%。

1.3 达格列净 发表于2018年使用达格列净的DECLARETIMI 58 试 验［7］， 招 募了 17 160 例 伴 /不 伴 有 ASCVD 的T2DM患者，并进行了4.2年的随访未发现包括心血管死亡、非致命性MI和非致命性卒中在内的主要复合结局发生风险显著降低。但应注意的是，达格列净组与安慰剂组相比，心血管死亡或因HFH的复合结局发生风险降低了17%。

1.4 艾格列净 2020年发布了使用艾格列净的VERTIS-CV试验［8］，招募了8 246例确诊为ASCVD的糖尿病患者，并进行了3.5年的随访发现，包括心血管死亡、非致命性MI和非致命性卒中在内的主要复合结局发生风险并未显著降低。艾格列净对每个单独主要结局的临床影响均是中性的，仅HFH减少了30%，而且艾格列净对降低心血管死亡或因HFH的复合结局发生风险并不明显。

1.5 索格列净 最新报告CVOT的SGLT2抑制剂是SCORED试验中的索格列净［9］。该研究纳入了10 584例T2DM合并慢性肾脏疾病患者（伴/不伴有ASCVD），并随访了1.3年，最终因资金不足而过早终止，主要终点事件改为试验期间心血管死亡总数、HFH和心力衰竭急诊就诊次数的复合结局。研究结果表明，主要复合结局发生风险明显降低了26%。艾格列净的临床获益主要是由于HFH和心力衰竭急诊就诊总数减少了33%，但索格列净对心血管死亡的降低是中性的。

尽管这些CVOT看起来很相似，但仍可以发现基线特征上的一些差异。首先，关于纳入标准，使用恩格列净和艾格列净的试验纳入了确诊为ASCVD的2型糖尿病患者，并且仅关注二级预防。然而，使用卡格列净、达格列净的CVOT纳入了伴/不伴有ASCVD的T2DM患者，重点放在一级和二级预防上。考虑到二级预防试验的事件发生率较高，可以预期二级预防试验比一级预防试验有更高的统计学意义。其次，入选周期分为两个阶段，如2010年初（恩格列净、卡格列净）和2015年左右（达格列净，艾格列净）。总的来说，在相对较晚的阶段进行的临床试验可能比早期阶段的临床试验具有更低的统计学意义。艾格列净的临床疗效有限可能是由于CVOT之间的差异或SGLT2抑制剂之间的结构差异造成的［10］。然而，SGLT2抑制剂（包括索格列净在内）均能显著降低T2DM患者发生HFH的风险［11］。基于这些证据，2019年欧洲心脏病学会关于糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南将SGLT2抑制剂（恩格列净、卡格列净和达格列净）作为Ⅰ类推荐，以降低T2DM患者发生HFH的风险，证据水平为A 级［12］。

尽管上述试验提供了有力的证据表明SGLT2抑制剂可以预防心力衰竭，但两个重要问题仍未得到解答。首先，这些疗法是否也可以用于治疗普遍的心力衰竭；其次，在非糖尿病的患者中是否也看到了这种益处。

2 使用SGLT2抑制剂获益拓展到HFmrEF患者中的相关证据

左心室射血分数（LVEF）保留或轻度降低（LVEF＞40%）的患者占心力衰竭的比例较高，其不良结局与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF≤40%）患者类似，如死亡、住院和症状负担等，但仍缺乏有效的治疗措施。已有证据表明在HFrEF患者（LVEF≤40%）中观察到的SGLT2抑制剂获益可以扩展到LVEF＞40%〔HFmrEF（LVEF为41%～49%）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）〕的心力衰竭患者［13］。达格列净在DAPA-HF试验［14］中的益处在LVEF＜40%以下是相似的，而来自联合SGLT1和SGLT2抑制剂的SOLOIST-WHF试验数据，其中包括一项最近入院的糖尿病和HFH患者的数据，也表明对LVEF＞40%的患者有潜在益处［15］。然而，大多数在HFrEF患者中被证明有效的心力衰竭治疗方法，在LVEF较高的患者中无效或效果不明显，这表明随着LVEF上升到参考范围，获益有所减弱［16］。

HFpEF的异质性已成为无法确定降低其发病率和死亡率的治疗方法的关键假设。虽然HFrEF也是一种异质性疾病，但已证明其对治疗的反应更为同质，多个药物类别与发病率和死亡率的改善有关［17］。尽管HFpEF具有异质性，但SGLT2抑制剂可能对广谱HFpEF有益。充血和肾功能受损是包括HFpEF在内的所有类型心力衰竭的特征，并且似乎均可以被SGLT2抑制剂改善。此外，慢性肾脏疾病是HFpEF不良结局的主要危险因素；因此，SGLT2抑制剂很有可能通过改善肾功能使患者获益。SGLT2抑制剂还可以改善心脏舒张功能，减少内脏脂肪（包括心外膜脂肪），降低动脉僵硬度，并可改善内皮功能和炎症，而这些均是HFpEF发病的重要机制。

LVEF＞40%的心力衰竭（HFpEF和HFmrEF）代表了大部分没有明确指南指导治疗的患者，他们的需求未得到满足。SGLT2抑制剂是第一种用于治疗LVEF＞40%的心力衰竭的非神经激素调节剂类药物，可能在有效性和安全性方面均比以前测试过的药物具有优势。虽然HFrEF患者可明显从血管扩张剂类药物中获益，但对于LVEF较高的患者，外周血管扩张获益可能较少，而更多的获益可能与血压降低相关。另一方面，HFrEF从SGLT2抑制剂获益的几种机制预计也会使心力衰竭和较高LVEF的患者有所获益（如改善充盈压力和心室重构），该数据来自正在进行的以LVEF＞40%的心力衰竭患者为研究对象的DELIVER试验［18］，而且该获益还包括肾脏益处［19］。此外，SGLT2抑制剂已被证明可以改善LVEF≥50%的糖尿病患者的心脏舒张功能［20］，减少肥胖和减轻心外膜脂肪堆积或其有害脂肪因子的分泌［21］，在LVEF较高的情况下，还能改善内皮功能，减少与心力衰竭相关的炎性反应。

由于多种原因，HFmrEF的临床试验一直具有挑战性，包括难以确保纳入真正患有心力衰竭的患者，以及该疾病的表型、生物学和可能的治疗异质性。LVEF上升导致的益处下降是先前使用神经激素调节剂所特有的，还是LVEF＞40%的心力衰竭患者的普遍特征，仍需更多的临床试验来验证。

3 HFmrEF患者使用SGLT2抑制剂获益的相关机制

SGLT2抑制剂对心血管疾病有显著益处，这些获益包括降低糖尿病/非糖尿病患者以及患/不患心力衰竭患者的心血管死亡和HFH发生率。获益机制是多因素且复杂的，具体机制尚不完全清楚。目前提出了几个潜在的机制来解释SGLT2抑制剂的心脏保护作用，包括以下几个方面。

3.1 降低血压 高血压是心力衰竭发展可改变的危险因素。由于SGLT2抑制剂可降低血压［22］，因此提出SGLT2抑制剂在心力衰竭中的某些有益作用与降低血压有关。目前尚未了解SGLT2抑制剂抗高血压的确切机制，可能是由SGLT2抑制剂的渗透和利尿作用介导的，与肾脏近曲小管中钠的重吸收受到抑制有关。通过降低血压，SGLT2抑制剂可以降低心脏后负荷，从而改善心室动脉耦合和心脏效率，进而使衰竭的心脏受益。然而，SGLT2抑制剂降低血压的作用很小，不可能完全解释这些药物对心血管和肾脏的有益作用。此外，与其他心血管疾病的结果相比，预计血压降低对卒中发生率的影响更大，但在EMPA-REGOUTCOME试验［4］中未观察到。在DAPA-HF试验中，血压的降低相当温和，不太可能与失败事件的大幅减少有关［23］。

3.2 利尿作用 SGLT2抑制剂已被证明可促进钠尿和葡萄糖尿，并且已提示由此产生的渗透性利尿效果可改善心力衰竭的预后［24］。实际上，根据EMPA-REGOUTCOME试验［4］进行的调解分析表明，血液浓缩约占所观察到的心血管益处的50%。单纯基于利尿很难解释SGLT2抑制剂的益处，因为其他利尿策略本身并没有与心力衰竭研究中改善的事件减少相关。有研究者认为SGLT2抑制剂可能与经典利尿剂有所不同。例如，一项比较达格列净与氢氯噻嗪的研究观察到达格列净可降低血浆体积，增加红细胞质量，但未观察到氢氯噻嗪的上述作用［25］。与环状利尿剂（布美他尼）相比，达格列净的组织内容量比血管内容量减少得更多［26］。由此，可以推测SGLT2抑制剂可能在调节间质液体（与血管内容量）方面有不同的作用，这可能限制了传统利尿剂对血管内容量收缩所产生的反应性神经体液刺激。

3.3 改善心脏能量代谢 衰竭的心脏伴随着能量代谢的剧烈变化。随着心力衰竭的发展，线粒体的氧化代谢持续下降，心脏将更加依赖糖酵解作为能量来源［27］。心脏衰竭时线粒体的葡萄糖氧化减少［28］，导致能量产生减少和心脏供血不足［29］。衰竭心脏中糖酵解和葡萄糖氧化之间的解偶联还导致质子产生增加，导致心脏效率（心脏作的外功/心脏耗氧量）降低［27］。这种心脏效率的降低不仅见于HFrEF患者中，而且还存在于伴有左心室肥大的HFpEF患者中［30］。

3.4 抑制炎症 炎症是心力衰竭严重程度的重要因素，心力衰竭患者体内的促炎生物标志物升高与疾病的严重程度相关［31］。心力衰竭和炎性标志物之间的这种关联在HFrEF和HFpEF患者中均很明显［32］。炎性细胞因子不仅会引起内皮功能障碍，还可增加细胞外基质更替并加重纤维化程度。SGLT2抑制剂恩格列净［33］、卡格列净［34］、达格列净［35］均可减轻或改善糖尿病患者的炎症状况。SGLT2抑制剂抗炎特性下降有可能减少与炎症相关的分子过程，例如细胞外基质翻转和纤维化［36］。在心肌梗死大鼠心脏中，达格列净可以通过抑制胶原蛋白合成而显示出明显的抗纤维化作用［36］。恩格列净还可显著减弱细胞介导的细胞外基质胶原蛋白的重塑［37］。SGLT2抑制剂如何影响炎症过程尚不明确。使用SGLT2抑制剂降低血糖水平可能会降低巨噬细胞的炎性反应，因为巨噬细胞优先利用糖酵解产生的葡萄糖作为能量来源［38］。或者，SGLT2抑制剂可以直接针对炎症途径，而不依赖于降糖本身。

3.5 减轻体质量 使用SGLT2抑制剂治疗后，肾脏排泄葡萄糖增多导致热量损失，其结果是当脂肪组织储存的脂肪酸被动员起来时，体质量就会随之降低。临床研究显示，服用SGLT2抑制剂的患者体质量减轻［39］。虽然这种减肥作用可能有助于SGLT2抑制剂的有益效果，但也必须涉及其他机制，因为与SGLT2抑制剂相比，减肥策略在降低心力衰竭严重程度方面疗效较差，因此这不太可能是观察到的心力衰竭益处的重要机制。例如，在DAPA-HF试验［40］中，虽然患者体质量减轻，但糖尿病患者的体质量减轻似乎更明显。此外，SGLT2抑制剂对体质量减轻的影响是温和的，并随着时间推移而减弱，部分原因是由于机体激活了反调节机制（如增加能量摄入）来尝试保持体质量的缘故［41］。

3.6 改善血糖控制 尽管SGLT2抑制剂是有效的降糖药，但对心力衰竭的功效可能与改善血糖本身无关。高血糖已被证明是心血管疾病的弱风险因素［42］。另外，在治疗初期的快速功效难以与降低葡萄糖的作用相协调。此外，CVOT中血糖控制的差异很小（为确保实现试验的血糖平衡原则），试验的事后分析表明，A1c的基线值或A1c的变化与使用任何SGLT2抑制剂的任何治疗或修正均无关［42］，这一概念的确凿证据来自DAPA-HF试验［43］，在该试验中，达格列净在糖尿病患者和非糖尿病患者中的疗效完全一致。当用分数多项式分析继续研究时，基线A1c值与达格列净降低DAPA-HF心力衰竭和死亡率的疗效无关。

3.7 抑制交感神经系统 SGLT2抑制剂可以在不增加心率的情况下降低血压，间接地表明这些药物可能与交感神经系统（SNS）活动减少有关。事实上，越来越多的数据表明，抑制SGLT2受体后可能导致交感神经活性降低，抑制棕色脂肪组织中去甲肾上腺素的转换，并减少酪氨酸羟化酶的产生［44］。这些交感神经抑制效应似乎在糖尿病动物模型和肥胖（非糖尿病）动物模型中均能观察到。也有研究推测，SGLT2抑制剂降低SNS活性的作用可能继发于肾应激的减少，从而抑制肾传入交感神经的激活［45］。

3.8 预防心脏不良重塑 心脏不良重塑是评估心力衰竭严重程度的一项重要因素，包括心脏肥大、纤维化、炎症和心肌细胞凋亡的发展。多项动物实验和人体研究表明，SGLT2抑制剂对心脏重塑具有有益作用［46］。在一项随机试验中，T2DM患者和有冠心病史患者分别使用恩格列净与安慰剂治疗动脉疾病6个月，与安慰剂组相比，使用恩格列净组的左心室质量指数的主要结果（通过心脏磁共振成像评估）显著降低［47］。尽管这些数据并未提供有关确切作用机制的见解，但它们确实提示即使短期使用SGLT2抑制剂治疗也可以促进心脏逆向重塑。动物实验显示，通过抑制SGLT2可能影响哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路（雷帕霉素通路是心脏肥厚的一个主要通路）［47］。通过抑制SGLT2预防心脏不良重塑也与纤维化减少相关［37］，一部分可能是由SGLT2抑制剂的抗炎作用介导的。因此，SGLT2抑制剂可能逆转心力衰竭时的心脏重构，从而降低左室壁张力、改善心功能。

3.9 预防缺血/再灌注损伤 缺血/再灌注损伤可促进心肌细胞凋亡和心力衰竭。最近的实验证据表明，SGLT2抑制剂在糖尿病和非糖尿病大鼠中均对缺血/再灌注损伤的心脏具有保护作用［48］。这种有益作用与钙调蛋白激酶Ⅱ活性的降低有关，可改善肌浆网Ca2+含量，增加心肌收缩力。然而，这种影响是否会发生在人类身上还不清楚。

3.10 减少心外膜脂肪量 心外膜脂肪组织高密度与心血管事件风险增加相关［49］。心外膜脂肪组织可以产生许多生物活性分子，这些分子会对心脏功能产生负面影响，并导致冠心病。此外，SGLT2抑制剂可以减少血管周围脂肪组织的积聚和炎症，从而最大限度地减少瘦素的分泌及其对心脏的旁分泌作用，从而减少心脏纤维化［50］。在糖尿病合并冠心病的患者中，SGLT2抑制剂可以减少心外膜脂肪组织质量，降低肿瘤坏死因子α和纤溶酶原激活物抑制剂1等生物活性分子的水平［51］。这可能有助于减少衰竭心脏的不良重塑。

3.11 降低氧化应激 在心力衰竭患者和心力衰竭动物模型中，过多的心肌线粒体活性氧（ROS）产生是导致心脏收缩功能障碍的一个重要因素［52］。在心力衰竭的发展过程中，氧化应激的增加可导致线粒体功能障碍。ROS产生的增加可能是由于刺激导致线粒体呼吸作用产生三磷酸腺苷和电子传输链活性的增加。在糖尿病小鼠中，加强血糖控制并抑制SGLT2可以减少心肌细胞糖代谢产物和心脏纤维化［52］。在冠状动脉内皮细胞中，抑制SGLT2也能减少ROS的产生［53］。SGLT2抑制剂如何降低ROS的产生尚不清楚，尽管这可能是继发于对炎症过程的有利作用，心脏线粒体氧化代谢，或降低心脏糖毒性（可促进ROS产生）的潜在作用。此外，尚缺乏关于SGLT2抑制剂降低T2DM患者ROS产生的数据。

3.12 改善血管功能 血管平滑肌和内皮功能障碍是心力衰竭的病理生理学基础［54］，导致了心力衰竭患者发病率和死亡率增加。SGLT2抑制剂通过抑制内皮细胞激活、诱导直接血管舒张、减轻内皮细胞功能障碍以及与早期动脉粥样硬化相关的分子变化改善血管功能［55］，从而降低动脉壁僵硬和血管阻力。SGLT2抑制缺氧的有益作用可能存在多种机制，包括抑制炎症途径和改善线粒体功能［55］。也有研究提出SGLT2抑制剂通过激活蛋白激酶G和电压门控钾通道来诱导血管扩张［56］。SGLT2抑制剂对血管的直接作用与其利钠作用相结合，可能有助于SGLT2抑制剂产生理想的血流动力学效应。

综上所述，SGLT2抑制剂通过多种途径、多种机制的综合作用发挥心血管保护功能，具有非常广阔的应用前景。SGLT2抑制剂可降低T2DM患者发生心力衰竭和HFH的风险，并降低有或无T2DM患者的心血管死亡率和HFH。在临床应用中出现了一些不良事件，这些不良事件与使用某些SGLT2抑制剂有关，但低血糖、下肢截肢和骨折的发生率在两组之间没有差异［57］。但也有研究表明，SGLT2抑制剂坎格列净可增加骨折风险［58］。因此，针对潜在的不良反应，临床上选择此类药物时应遵循个体化合理用药原则，对于特殊人群如骨质疏松、使用利尿剂、低血压、肾功能不全的患者，应谨慎使用。

4 小结和展望

由于SGLT2抑制剂进入临床的时间较短，且缺乏不同类型心力衰竭患者的疗效和安全性、耐受性的研究，因此2021年欧洲心脏病学会心力衰竭指南并未将SGLT2抑制剂作为HFmrEF患者的指导用药。在有危险因素的心力衰竭患者的一级预防方面，SGLT2抑制剂被推荐用于心血管疾病高危糖尿病患者或心血管疾病患者，以防止HFH。因此需要开展更多的SGLT2抑制剂治疗HFmrEF临床效果的研究，不仅为其临床应用提供依据，并且有助于进一步扩大此类新型心、肾保护药物的临床意义。

作者贡献：安东负责文献/资料收集、整理、分析，撰写论文；李树仁进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；罗飞、郝潇进行结果分析与解释；郝潇进行论文的修订。

本文无利益冲突。