化痰开痹汤对冠心病心绞痛痰浊痹阻型病人血栓前状态及血小板聚集率的影响

张以昆，韩景波，王庆高，龚国平，刘鹏业

冠心病心绞痛是临床上较为常见的疾病，其发生发展与机体凝血和抗凝血平衡失调密切相关。研究者发现，血小板活性、血管内皮细胞、凝血纤溶系统、炎症反应等因素异常均会形成高凝状态，临床称之为血栓前状态，其中血小板聚集活性对高凝状态的影响最明显[1]。通过识别血栓前状态并给予针对性治疗能够有效控制冠心病的发生和发展[2]。中医药的多途径、多层次、多方位等特征在冠心病防治上具有潜在的优势，前期研究表明，化痰开痹汤具有改善心功能及微循环等作用[3]。本研究旨在探讨化痰开痹汤对冠心病心绞痛(痰浊痹阻型)血栓前状态及血小板聚集率的影响，为临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 冠心病心绞痛诊断标准参照中华医学会2007版《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[4]和《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》[5]，选取符合诊断标准的不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛病人纳入本研究。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中痰浊痹阻证的诊断标准进行辨证，主症：胸痛，心慌胸闷，咳嗽喘促，心悸气短而难以平卧，咯痰黏稠；次症：头晕目眩，食欲不振，便溏，舌质暗淡、胖大或边有齿痕，苔浊腻或白滑，脉弦滑或滑数。

1.2 纳入标准 ①有明确诊断证据：经冠状动脉造影或CT血管造影(CTA)检查确诊为冠心病；②诊断符合上述冠心病心绞痛诊断标准及中医诊断标准；③病人签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①肺、肝、肾、脑等重要脏器功能衰竭而引发心脏功能衰竭者；②对多种药物及食物过敏者；③严重心力衰竭、心功能分级Ⅳ级者；④合并其他疾病，如内分泌系统或者造血系统等严重原发性疾病；⑤精神病病人及不愿配合者；⑥有明显感染者以及未控制好血压、血糖者。

1.4 脱落标准 ①不按要求用药和不依从生活指导者；②因试验数据不全或偏差而不能准确判定病情者；③治疗过程中发生严重不良事件(如出现新的严重疾病等)和特殊生理变化而不宜继续接受试验者；④病人提出退出试验者；⑤发生危及生命的心血管事件(如心功能恶化等)而不能继续进行试验。

1.5 研究对象 2018年2月—2020年2月广西中医药大学第一附属医院心血管病区符合纳入标准的冠心病心绞痛(痰浊痹阻证)病人。本研究共纳入115例病人，采用随机数字抽取法将病人分为治疗组(57例)与对照组(58例)。15例病人在入组后脱落，无法获得治疗过程中疗效指标(治疗组失访7例，对照组失访8例)，最后纳入符合标准的病人共100例，治疗组与对照组各50例，总脱落率为13%，小于20%的预估率。治疗组，男29例，女21例；年龄(66.21±4.32)岁；收缩压(144.61±6.32)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；舒张压(83.51±8.91)mmHg；血糖(5.23±0.58)mmol/L；合并高血压8例，合并糖尿病10例，其余无高血压、糖尿病病史。对照组，男31例，女19例；年龄(67.64±3.86)岁；收缩压(143.0±5.97)mmHg；舒张压(85.23±8.75)mmHg；血糖(5.26±0.54)mmol/L；合并高血压10例，合并糖尿病9例，其余无高血压、糖尿病病史。两组性别、年龄、血压及血糖等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经广西中医药大学第一附属医院伦理委员会审核批准，参与受试的所有病人知情本研究的所有过程并且签署知情同意书。

1.6 治疗方法 对照组采用常规西医内科综合治疗。方案要点：①单硝酸异山梨酯片(印度太阳药业有限公司生产，批号SKT0772)扩张冠状动脉；②阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，批号BJ45336)抗血小板；③阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司生产，批号170629)调脂；其中，合并高血压、糖尿病的病人，则加用降压、降糖药将血压、血糖均控制在理想水平。

治疗组在对照组的基础上加用化痰开痹汤(茯苓15 g，桂枝12 g，白术12 g，甘草6 g，泽泻15 g，生姜9 g，荷叶6 g，石菖蒲9 g，法半夏9 g，肉苁蓉9 g，瓜蒌皮10 g，薤白15 g，山楂9 g，黄芪10 g)，以上药物均由广西中医药大学第一附属医院中药房制剂室制备，每剂嘱病人煎汁300 mL，分早、中、晚3次温服，每次服用100 mL。在治疗期间，医生同时对两组病人进行健康教育(包括饮食、限制盐的摄入、控制体重、加强锻炼及戒烟酒等)。

两组均以4周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.7 观察指标

1.7.1 血栓前状态的分子标志物 病人分别在治疗前、治疗8周后采集晨起空腹肘静脉血，采用酶联免疫吸附法测定血管性血友病因子(vWF)、血小板α-颗粒膜蛋白-140(GMP-140)、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)等标志物水平；采用Clauss凝固法检测纤维蛋白原(Fg)水平。各项指标检测由广西中医药大学第一附属医院检验科完成，试剂及测定方法按说明书进行。

1.7.2 血小板聚集率 分别在治疗前、治疗8周后，晨起空腹采集病人肘静脉血，采用比浊法检测二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板最大聚集率。血小板聚集率即为ADP诱导血小板反应活性最大聚集率。采用北京利普生血小板聚集仪，型号LBY-NJ4。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血栓前状态的分子标志物水平比较 治疗后，两组vWF、GMP-140、Fg、PAI-1水平均较治疗前降低，t-PA水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗组较对照组改善明显(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后 vWF、GMP-140、Fg、t-PA、PAI-1水平比较(±s)

2.2 两组治疗前后血小板聚集率比较 治疗后，两组血小板聚集率均较治疗前明显改善(P<0.05)，且治疗组较对照组改善明显(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后血小板聚集率比较(±s) 单位：%

3 讨 论

冠心病在中医学上属于“胸痹”“心痛”等范畴，《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治篇》曰：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也”，将其病机概括为“阳微阴弦”，责之于心阳、肾阳、脾阳亏虚为本，寒凝、痰浊、血瘀为标[7]，因此，在治疗上尤其应重视温阳化气、化痰祛瘀。临床观察发现痰浊痹阻证是胸痹最常见的证型[8]。痰浊是胸痹发生发展过程中的主要病理产物，也是引起疾病发生的主要因素[9]。心阳不足，血行无力，使脉道滞涩[10-11]；肾为先天之本，肾阳不足，无力鼓动五脏阳气[12]，脾阳亏虚，气血生化乏源，心气衰弱，进一步导致血运动力匮乏，脉道瘀滞[13]；脾胃运化功能失司，脾虚易化湿成痰，痰湿蒙蔽清窍，引发心阳不振，痰浊痹阻于胸中而发为胸痹。化痰开痹汤是由瓜蒌薤白半夏汤与苓桂术甘汤两方化裁加减而来，是以温阳为主，辅以化痰祛瘀，主治中阳不足之痰饮。其中，瓜蒌皮涤痰宽胸散结；薤白温阳化气祛痰；茯苓养心利水、健脾渗湿；桂枝温经散寒兼通络活血；泽泻利水渗湿加强祛痰之功效；石菖蒲与法半夏均具有燥湿祛痰之功效，两者可共奏加强化痰散结之功；肉苁蓉补肾阳、益精血，从而发挥鼓动五脏阳气的作用；佐以白术、黄芪、甘草调达气机，促进气道推动功能的恢复，全方共奏温阳化气、化痰祛瘀之效。化痰开痹汤一方面温阳化气，气血得以运化；另一方面，化痰祛瘀，阴邪得以消散，心脉通畅。研究表明，血栓前状态时机体处于凝、黏、聚、浓状态，被认为是发生心血管事件的重要原因之一[14-15]，及时识别并干预冠心病病人的血栓前状态对降低心血管事件发生和改善生活质量具有重要意义[16]。GMP-140、vWF、t-PA、PAI-1、Fg是目前监测血栓前状态最常用的标志物。GMP-140是反映血小板活化与释放最特异的标志物，在启动和扩大血栓形成过程中发挥关键作用[17]，GMP-140升高表明血小板活化程度增强，反映血小板的活化程度及血栓前状态。vWF是血管内皮损伤的特异性指标，血浆中vWF含量与血小板的激活和黏附聚集有关，直接影响血栓的形成，是预测急性冠脉综合征病人死亡率的独立危险因子[18]。PAI-1与t-PA是纤溶活性的高敏性指标，两者共同调节人体纤溶活性系统，两者的功能平衡是防止血栓形成的重要条件，t-PA的降低与PAI-1的升高都会增加血栓形成的风险。Fg是重要的凝血因子，参与血小板聚集与血栓形成。

冠状动脉粥样硬化斑块不稳定是血栓形成的主要病理基础，血小板的黏附聚集在血栓形成过程中发挥“扳机”作用，血小板聚集率可较好地反映血小板的活化程度，可促进冠心病的发生、发展，通过研究发现，血小板聚集率与冠心病病人病情严重程度有关，并可以作为评估冠心病病人病情严重程度的简单、有效的候选指标[19]。

本研究结果显示，治疗后两组GMP-140、vWF、Fg、PAI-1水平及血小板聚集率均较治疗前降低(P<0.05)，t-PA水平均较治疗前升高(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P<0.05)，提示化痰开痹汤可改善冠心病病人血栓前状态的 凝、黏、聚、浓现象，可抑制血小板活化程度，从而改善冠心病心绞痛病人的临床症状及预后。但是本研究的具体作用机制仍需要后期长期研究证实。本研究不足之处为单中心，病例数少，疗程短，一些数据存在偏倚，期待今后更多的医疗单位参与中医药防治冠心病的研究，探究冠心病的长期预后，形成具有中医药特色的冠心病综合治疗方案。