非甾体抗炎药对原发性肝癌抗PD-1疗效的影响

原发性肝癌（PLC）是世界上第五大常见的癌症，也是癌症死亡的第2大原因。肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，占原发性肝脏恶性肿瘤的95%以上，其次是肝内胆管癌（ICC）。全球原发性肝癌新发病例从1990年的471 000例增加到2020年的905 677例，发病率持续上升。据报道，2015 年中国原发性肝癌新发患者46.6万例，超过世界原发性肝癌发病总例数的一半。因此，对原发性肝癌的治疗尤为重要。

免疫检查点抑制剂（ICI）是针对免疫检查点分子的单克隆抗体，已在多种恶性肿瘤中显示出临床活性，并改变了医学肿瘤学实践。ICI 疗法的出现是肿瘤治疗领域的一个重大突破，获得了2018 年诺贝尔生理学或医学奖的认可。美国食品和药物管理局于2011年批准推出了第1个ICI，ipilimumab，用于治疗转移性黑色素瘤。ICI越来越多地应用于肝胆肿瘤领域。有临床前研究和临床研究表明，免疫检查点疗法能够为包括肝细胞癌和胆管癌在内的许多肝癌患者提供生存益处。

然而，免疫治疗过程中的合并用药可能会影响免疫疗法的效果。因为药物间的相互作用会对免疫治疗产生影响，通过影响身体对抗癌药物的利用和代谢来改变全身免疫治疗的疗效或加重毒性。

非甾体抗炎药（NSAIDs）是世界上使用最广泛的药物之一，具有强大的抗炎、镇痛和解热活性，其主要作用机制之一是抑制环氧化酶（COX）。目前已有临床前研究表明，COX 抑制剂与程序性细胞死亡受体-1（PD-1）受体阻滞剂可以协同诱导根除肿瘤，这意味着NSAIDs可能是癌症患者免疫疗法的有效合并用药，并且可以提高免疫治疗的疗效。NASIDs能否提高肿瘤患者免疫治疗的疗效，现已备受研究者关注。在一项多中心回顾性研究中，研究者发现NSAIDs对非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）无显著影响。一项临床试验对接受特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布治疗的晚期结直肠癌患者进行了研究，发现接受塞来昔布的患者完全缓解率更高。研究表明在转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中，接受NSAIDs联合用药的患者的疾病进展时间（TTP）和ORR明显长于单独使用ICI 的患者。尽管已有研究报道了联合使用NASIDs 对免疫治疗疗效影响，但并未有研究报道NSAIDs对接受免疫治疗的原发性肝癌患者生存率和免疫治疗效果的影响。在这项回顾性研究中，我们评估了NSAIDs 对原发性肝癌抗PD-1疗效的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象

我们回顾性地收集了从2018年6月～2020年10月在南方医科大学南方医院接受免疫治疗的原发性肝癌患者322例，排除了合并其他癌症以及没有影像学资料不能评估其疗效的患者，最终将215例患者纳入进行分析（图1）。本研究在研究开始前获得伦理委员会的批准（NFEC-2021-048），所有参与者均可豁免知情同意书。

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1.2 终点指标

疗效评估标准为实体瘤反应评估标准（RECIST 1.1）横断面成像标准。研究终点包括无进展生存期（PFS），疾病控制率（DCR），次要终点为总生存期（OS）。DCR是指肿瘤在一定时间内缩小或保持稳定的患者比例，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或稳定（SD）至少4周的患者比例。PFS定义为从治疗开始到肿瘤进展的时间。OS定义为从治疗开始到死亡或最后一次随访的时间。

对于PSM 前和PSM 后队列中使用与未使用NSAIDs的患者，其基线特征如表1所示。匹配后共纳入符合条件的患者111例，其中使用NSAID 33 例，未使用NSAIDs 78例，仅有3例使用了NSAIDs的患者在匹配后被排除。PSM 前队列中几个亚组在[免疫治疗后使用靶向药物（=0.001）、TACE（=0.000）、免疫治疗前进行消融（=0.004）、免疫治疗前进行肝切（=0.045）]存在组间差异。

1.3 合并用药

在这项针对接受ICI治疗的原发性肝癌患者的回顾性队列研究中，联合使用NSAIDs后，没有发现肿瘤缓解或生存率的显著改善。

1.4 倾向性评分匹配（PSM）

为了排除混杂因素影响，我们采用PSM方法来控制使用NSAID与未使用NSAID两组之间患者特征的平衡。倾向性评分匹配作为一种可以有效降低混杂偏倚的方法，能够提高对比组间的均衡性，减少混杂因素对研究结果的影响。通过χ检验与秩和检验，我们发现基线时队列中几个亚组在免疫治疗后使用靶向药物（=0.001），免疫治疗后进行经动脉化疗栓塞（TACE）（=0.000），免疫治疗前进行消融（=0.004），和免疫治疗前进行肝切（=0.045）方面存在组间差异。为平衡组间差异，在基线时根据上述因素进行匹配。卡钳值设置为0.02，根据1∶3的比例将33例使用NSAID的患者与78例未使用NSAID的患者匹配成功。

1.5 统计学分析

在生存分析中，使用NSAIDs 的患者与未使用NSAIDs的患者相比，其PFS无明显改善（PFS中位数：4.006.00个月；=0.338）（图2A）。在我们的队列中，使用NSAIDs 组与未使用NSAIDs 组的OS 无差异（=0.221，图2B）。在单变量分析中，基线NSAIDs暴露与PFS无关（=0.361，表2），与PFS相关的因素是东部肿瘤协作组活动状态评分（ECOG PS）≥2和Child-Pugh评分B级。在多变量分析中，基线NSAIDs暴露与PFS无关（=0.544）。ECOG PS是该模型中一个重要的独立预测因子（=0.025，表2）。在单变量分析中，基线NSAIDs暴露与DCR无关（=0.156）；多变量分析中，基线NSAIDs暴露也与DCR无关（=0.334，表3）。单变量和多变量分析中，基线NSAIDs 暴露均与OS 无关（单变量分析，=0.232；多变量分析，=0.729，表4）。

原来，这架缝纫机是奶奶的陪嫁品，已经有些年头了，在那时候，哪家有一台缝纫机，就算是富有的了。奶奶用这台缝纫机给自己、爷爷和爸爸做一年四季的衣服，家里经济最困难的时候，奶奶还用这台缝纫机缝衣服挣钱贴补家用呢。现在，虽然它已经不值钱了，可奶奶依然保留着它，因为在它的背后，有着奶奶许多的美丽回忆与故事呢！

2 结果

2.1 患者基线情况

根据《施工图审查制度的思考》，在住建部系统中，2013年之前，已经开始使用施工图审查信息网站、短信平台、内部OA系统等方式，加强信息管理。

2.2 NSAIDs的使用和疗效

使用描述性统计报告基线患者特征，并使用χ检验与秩和检验进行组间比较。用Kaplan-Meier 方法描述PFS 和OS，Cox 比例风险回归用于PFS 和OS 的单变量分析和多变量分析，并以95%的置信区间（）计算疾病进展和死亡的风险比（HR），用单变量和多变量逻辑回归模型来测试影响因素与DCR 的关联。所有分析的显著性水平设置为0.05。所有统计分析使用SPSS统计软件Ⅴ.22.0进行。

3 讨论

从患者的电子病历中收集合并药物的处方信息，并获得基线统计数据、临床特征与用药数据。在抗PD-1治疗之前或之后42 d内使用NSAIDs的患者被纳入研究中（NSAIDs包括塞来昔布，布洛芬，吲哚美辛，帕瑞昔布，氟比洛芬，丙帕他莫，阿司匹林）。

本研究表明，NSAIDs的使用不会影响OS、PFS，也不会影响免疫治疗的疗效。尽管有体外研究和动物实验表明NSAIDs对肝癌具有预防和治疗作用，但我们在原发性肝癌患者队列中未发现NSAIDs与免疫治疗临床结果之间存在任何关联。目前在其他类型的肿瘤的临床研究中，也报道没有发现NSAIDs会影响患者的临床结果。在一项黑色素瘤的回顾性研究中，使用NSAIDs的患者的PFS和OS没有显著改善。一项纳入1012名患者的多肿瘤研究报道，除阿司匹林外的其他NSAIDs与免疫治疗的疗效没有任何相关性。本研究未见NSAIDs与免疫治疗的临床结果之间存在关联，可能的原因是：以往的研究中显示阿司匹林更能改善患者的预后，但是我们队列中长期使用阿司匹林的患者仅一例。有研究表明NSAIDs的保护作用与频繁用药有关，使用越频繁，保护作用越大，而我们的研究中NSAIDs使用的中位持续时间为4.5 d，大多数患者只是短期内使用NSAIDs，无法增强免疫治疗抗肿瘤效果。

这项研究首次揭示了NSAIDs对接受免疫治疗的原发性肝癌患者的疗效。所有患者均来自中国，更能代表中国患者的特点。本研究的优势在于平衡了可能影响患者生存结果和预后的混杂因素。PSM是用过观察数据比较两种治疗效果的常用方法，可以减少观察研究中混杂因素的影响。为了使研究结果更加可靠，我们使用PSM来平衡使用NSAIDs组与未使用NSAIDs组之间的混杂因素。而以往的研究却没有展示不同组间的基线特征，基线时的混杂因素可能会影响到最后的结果。另外，我们研究之外的药物也可能影响免疫系统，如糖皮质激素与接受ICI治疗的患者的不良临床结果有关，但是本研究中215名的患者中使用类固醇药物的患者不超过10人，因此我们的队列不会受到影响。

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本研究的局限性包括回顾性研究的固有局限性，还可能存在药物使用与否和使用频率被漏报的情况。NSAIDs药物对晚期原发性肝癌患者免疫治疗的效果无有利影响，这些结果需要在前瞻性队列中得到验证，结论还需要通过更大规模、更系统的分析来证实。