基于真实世界肝炎患者人群特点和茵栀黄颗粒治疗的用药特征分析

张强 王志飞 谢雁鸣 李利寻 庄严

摘要 目的：基于真實世界电子病历数据分析茵栀黄颗粒治疗肝炎患者的人群特点及用药特征。方法：选取中国中医科学院中医临床基础医学研究所基于国内16家三甲医院的医院信息系统（HIS）数据库构建的医疗数据集成仓库，从中抽取2010年6月至2016年6月中至少使用1次茵栀黄颗粒治疗肝炎患者的信息进行统计分析。结果：共纳入1 383例肝炎患者，男女比例约3∶1，年龄45～65岁。在诊断信息显示乙型病毒性肝炎（675例，61.69%）及湿热内蕴证候（67例，53.17%）患者最多。给药途径为口服，单日剂量12～18 g，疗程为3 d较多。合并西药主要为甘草酸、胸腺肽、泮托拉唑联合使用，合并中药主要为苦黄注射液，感冒清热颗粒、柴胡注射液。关联规则结果显示，茵栀黄颗粒+苦黄注射液+甘草酸+胸腺肽用于治疗急性黄疸型病毒性肝炎、病毒性肝炎高胆红素血症;茵栀黄颗粒+苦黄注射液+甘草酸+亮菌甲素用于肝内胆汁淤积肝炎;清热剂多与肝、胆疾病治疗药，系统抗菌药，免疫促进药，与胃酸分泌药，系统抗病毒药等合并使用。结论：真实世界中茵栀黄颗粒常用于中老年人群的病毒性肝炎的治疗，临床可与清热剂的中药和肝胆病药物、抗菌药、免疫促进药等西药联合使用，对改善病毒肝炎等临床症状、恢复肝功能及预防病并发症有明显疗效。

关键词 真实世界数据;茵栀黄颗粒;肝炎;用药特征;医院信息系统;电子病历;关联规则;中医药

Population Characteristics and Medication Characteristics of Hepatitis Patients Treated with Yinzhihuang Granules Based on the Real World

ZHANG Qiang1，WANG Zhifei1，XIE Yanming1，LI Lixun1，ZHUANG Yan2

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Naval General Hospital of the People′s Liberation Army，Beijing 100048，China）

Abstract Objective：To analyze the population characteristics and medication characteristics of hepatitis patients treated with Yinzhihuang Granules based on real-world electronic medical records.Methods：The present study adopted the integrated warehouse of medical data constructed by the Institute of Basic Research in Clinical Medicine，Chinese Academy of Chinese Medical Sciences based on the hospital information system（HIS） of 16 tertiary hospitals in China，and extracted the information of hepatitis patients who received Yinzhihuang Granules at least once from June 2010 to June 2016 for statistical analysis.Results：A total of 1 383 cases of hepatitis aged 45～65 years were included，with the male to female ratio of 3∶1.As shown in the diagnostic information，the patients with viral hepatitis B（n=675，61.69%） and dampness-heat internal accumulation syndrome（n=67，53.17%） accounted for large proportions.In terms of administration route and dosage，the protocol of oral administration of Yinzhihuang Granules at 12～18 g per day with the course of treatment of 3 days was frequently employed.Yinzhihuang Granules were mainly used in combination with western medicines，such as glycyrrhizic acid，thymosin，and pantoprazole，and Chinese medicines such as Kuhuang Injection，Ganmao Qingre Granules，and Chaihu Injection.According to the association rule results，the drug combination of Yinzhihuang Granules+Kuhuang Injection+glycyrrhizin+thymosin was used against acute icteric viral hepatitis and viral hepatitis hyperbilirubinemia，and Yinzhihuang Granules+Kuhuang Injection+glycyrrhizic acid+armillarisin A against intrahepatic cholestatic hepatitis.Heat-clearing agents were mostly used in combination with drugs for hepatobiliary diseases，systemic antibacterial agents，immune boosters，drugs for gastric acid secretion，and systemic antiviral agents.Conclusion：In the real world，Yinzhihuang Granules are often used in the treatment of viral hepatitis in the middle-aged and elderly people，and show good efficacy in relieving clinical symptoms，improving liver functions，and preventing disease complications in combination with heat-clearing Chinese medicines and western medicines such as drugs for hepatobiliary diseases，antibacterial agents，and immune boosters.

Keywords Real-world data; Yinzhihuang Granules; Hepatitis; Medication characteristics; Hospital information system; Electronic medical records; Association rule; Chinese medicine

中图分类号：R289.5;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.025

肝炎是全球重要的公共卫生问题之一，严重危害着人类的生命健康[1]。据统计，我国各类肝炎病患者累计人数达到近2亿人，每年用于诊疗的费用上千亿元，约20%存在过度医疗现象[2]。目前西医治疗肝炎主要以抗炎、保肝、退黄等对症支持治疗为主，但因其长期用药会导致耐药性和肾功能损害，疾病的转归及预后也并不理想，因此，寻求更为有效而安全的药物具有重要意义。

中医药因其个性化的辨证治疗，在肝炎的综合治疗中发挥着独特的优势。茵栀黄颗粒是茵陈、栀子、黄芩和金银花的提取物经现代工艺制成的中成药，具有清热解毒、利湿退黄之功效，适用于肝胆湿热所致黄疸以及各种急、慢性肝炎或其他型重症肝炎的综合治疗。现代药理学研究表明，茵栀黄颗粒可有效改善肝脏胆红素的代谢、降低胆红素的水平、降低谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平[3]。在临床上茵栀黄颗粒被广泛用于新生儿黄疸、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等肝炎的综合治疗[4-6]。为了充分掌握茵栀黄颗粒在临床治疗肝炎患者的人群和临床应用情况，本文对真实世界中茵栀黄颗粒治疗肝炎的电子医疗病历数据进行挖掘分析，总结茵栀黄颗粒治疗肝炎临床应用特点，探索联合用药规律，为该药的精准临床定位、完善说明书内容及临床合理用药提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 研究数据源于全国16家三甲综合医院的医院信息系统（Hospital Information System，HIS）数据库，时间为2010年6月至2016年6月，从中抽取茵栀黄颗粒治疗肝炎的患者信息。患者信息包括住院记录表、西医诊断信息表、中医诊断信息表、医嘱信息表、联合用药表的数据。

1.2 数据的标准化 由于研究使用的数据来源于不同的医院，数据存储结构、诊断名称及单位存在一定差异，为便于统计分析，需要对患者的信息进行统一标准化处理。采用人工智能匹配和人工复核相结合的方法，对患者信息进行统一编码，实现数据的标准化。

1.3 纳入标准 1）西医诊断表中主要诊断为肝炎的患者;2）至少使用过一次茵栀黄颗粒治疗肝炎的患者;3）治疗结局为治愈、好转。

1.4 排除标准 1）提取的关键信息严重缺失的患者;2）数据信息明显错误的患者。

1.5 數据库的建立与数据的规范

1.5.1 数据库的建立 中国中医科学院中医临床基础医学研究所采用多源异构数据集成的抽取、转换和加载技术，将各医院数据库数据进行离散标准化，进一步形成一体化数据仓库。

1.5.2 数据的规范 西医疾病诊断名称参照WHO制定的《国际疾病分类标准编码》（ICD10）编码进行标准化。中医证候参照《中医临床诊疗术语国家标准》进行编码进行标准化。化学药品名称采用药物的解剖学、治疗学及化学分类法编码进行标准化。中成药名称参照《国家医保药品目录》编码进行标准化。

1.6 数据分析 采用SAS 9.4统计软件对患者的基本信息、诊断信息、给药信息等进行描述统计分析。通过Apriori算法构建药物关联模型，运用Clementine 12.0软件对合并药物进行关联规则分析。运用关联规则的数据挖掘方法，找到使用频率较高的肝炎人群合并用药方案。在以下2种中西药联合用药模式中，每种模式按支持度进行排序。运用关联规则的数据挖掘方法，找到使用频率较高的合并用药药物类别的规律。在以下2种中西药联合用药药物类别模式中，每种模式按支持度进行排序。

2 结果

2.1 基本信息 茵栀黄颗粒治疗肝炎的患者共1 383例，缺失47例，男女比例约3∶1。患者年龄最小不满1岁，最大为86岁，平均年龄（46.98±16.21）岁，中位数50岁。患者各年龄段都有分布，以45～65岁为最多，514例，占37.17%，其次为18～45岁，351例，占25.38%。在入院方式中，门诊患者最多，共1 214例，占肝炎总人数的87.78%，其次为急诊患者141例，占肝炎总人数的10.20%。在入院病情中，病情一般者841例，占60.81%，其次为病情急者278例，占20.10%，病情为危者有80例，占肝炎总人数的5.78%，可见肝炎患者入院病情多数为一般，由门诊入院治疗。见表1。

2.2 诊断信息 在真实世界中茵栀黄颗粒治疗肝炎的西医诊断中，诊断较多的是乙型病毒性肝炎（61.69%）、丙型病毒性肝炎（10.23%），其次药物性肝炎、肝炎后肝硬化和酒精性肝炎。而肝炎的中医证候中以湿热内蕴证最多。见表2。

2.3 给药信息 在给药途径上，茵栀黄颗粒说明书中给药途径为口服，在本研究中用药途径为口服者最多，共1 345例（97.32%），符合说明书要求，而通过胃管注入途径给药者仅有3例（2.68%）。在给药剂量上，单次给药量平均（6.32±11.53）g，中位数为6 g，小于6 g者占最多，共1 300例（96.65%）;单日给药量平均为（12.11±7.73）g，中位数为9.50 g，12～18 g最多，共516例（38.36%）;茵栀黄颗粒肝炎患者平均用药疗程（5.22±7.02）d，中位数为2 d，小于3 d的患者最多，共674例（50.22%）。茵栀黄颗粒单次给药量为6 g（2袋），单日剂量2～3袋，用药疗程为一般在3 d以内。

2.4 合并药物分析 在肝炎人群的药物治疗中，纳入合并用药的西药、中药频数排名前20位药物。通过分析可知，茵栀黄颗粒主要与西药甘草酸、胸腺肽、泮托拉唑、熊去氧胆酸、奥美拉唑、前列地尔等合并使用，与中药苦黄注射液、感冒清热颗粒、柴胡注射液、消癌平注射液、槐耳颗粒等合并使用。见表3。

2.5 茵栀黄颗粒合并用药的关联规则分析 联合2种中西药物最常见组合为：苦黄注射液+甘草酸、苦黄注射液+胸腺肽。联合3种中西药物最常见组合为：甘草酸+胸腺肽+苦黄注射液、甘草酸+亮菌甲素+苦黄注射液。见表4～5。

2.6 茵栀黄颗粒合并用药的药物类别关联规则分析 联合2种药物类别，最常见组合为：清热剂+肝、胆疾病治疗药、清热剂+系统用抗菌药。联合3种药物类别，最常见组合为：肝、胆疾病治疗药+系统抗菌药+清热剂和清热剂+免疫促进药+肝、胆疾病治疗药。见表6～7。

3 讨论

本研究基于全国16家三甲综合医院的HIS数据库对真实世界使用茵栀黄颗粒治疗肝炎人群、诊断和用药情况进行统计分析，总结茵栀黄颗粒治疗肝炎临床应用特点，探索联合用药规律，为茵栀黄颗粒的后续研究和临床应用提供参考和证据。

3.1 茵栀黄颗粒功效及药理作用 茵栀黄颗粒是以中药茵陈、栀子、黄芩、金银花为原料，经水提醇沉工艺而制成的颗粒剂，全方具有清热解毒、利湿退黄的功效。方中茵陈为君药，清利湿热，利胆退黄，为治黄疸之要药;黄芩清热燥湿，泻火解毒;栀子泻火除烦，通利三焦，与黄芩合用清热散结，荡涤热毒;金银花既能疏散在表之风热，更善于清解在里之热毒;黄芩、栀子、金银花与茵陈合用，既可清热解毒以祛邪，又可清利肝胆湿邪以退黄。药理研究表明，茵栀黄颗粒有退黄、保肝利胆、治疗肝炎、治疗肝纤维化、治疗肝内胆汁淤积、抗菌、利尿的廣泛药理作用。茵栀黄颗粒的主要有效成分是对羟基苯乙酮、栀子苷、黄芩苷、绿原酸，其作用机制主要通过干预机体炎症反应、抗肝细胞损伤和保护肝细胞[7-8]。药理研究证明茵栀黄不仅能降低血液中的胆红素，治疗胆红素升高引起的黄疸，还能促进胆汁分泌、排泄，具有抑制金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌等抑菌作用，常用于治疗新生儿黄疸、肝炎、肝纤维化、胆汁淤积等各种肝炎病症[9]。

3.2 茵栀黄颗粒治疗肝炎的基本特征 本研究表明肝炎的发病率在青中年人较高，这与青中年人不良的生活习惯、药物损害、情绪变化等诱发因素高于儿童和老年人相关[10]。大多数肝炎患者以门诊入院，病情一般，而少数以急诊入院，病情相对危重，说明肝炎的早期症状缺乏一定的特异性，多为轻度、中度，少数可出现急重型肝炎或并发症。在肝炎的西医诊断中频率较高的有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、药物性肝炎、肝炎后肝硬化及酒精性肝炎。乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎的患病率与我国人口基数大、疾病自身的隐匿性、低诊断率、低治疗率有一定关系。在肝炎的中医证候中，湿热内蕴证最多。肝炎的发生外因可归于感受湿热之邪或脾虚水湿内生，日久化热，内因可归于长期过食肥甘厚味，嗜烟酗酒，生湿助热，内外因综合影响肝胆功能所致。在临床给药方面，本研究中有1 345例肝炎患者采用口服途径给药，而有3例肝炎患者通过胃管注入途径给药，可见多数肝炎患者服用茵栀黄颗粒的给药途径符合说明书要求，而经胃管注入给药的有效性和安全性有待进一步研究验证。茵栀黄颗粒治疗肝炎以单次用药剂量不超过6 g，单日剂量为12～19 g为宜。但本研究分析人群小于12岁极少，未能较好地体现用药特点，临床上用量须根据实际病情及说明书酌情减量。

3.3 茵栀黄颗粒治疗肝炎的合并用药分析

在合并用药情况中，茵栀黄颗粒主要与西药甘草酸、胸腺肽、泮托拉唑、熊去氧胆酸、奥美拉唑、前列地尔、凝血酶等合并使用;主要与中药苦黄注射液、感冒清热颗粒、柴胡注射液、消癌平注射液、槐耳颗粒等合并使用。在药物类别方面多与清热剂、肝、胆疾病治疗药、系统用抗菌药合并使用。通过对真实世界中茵栀黄颗粒中西药合并常用的药物及类别的关联分析，得出以下组合方案。

3.3.1 茵栀黄颗粒中西药合并常用的药物分析   茵栀黄颗粒+苦黄注射液+甘草酸+胸腺肽，苦黄注射液中含大青叶、茵陈、柴胡等成分，通过调控细胞因子表达，清除氧自由基，抑制补体激活，保护肝细胞、抑制肝内胶原纤维增生，促进修复和再生，有效促进胆汁分泌，增加胆红素排泄量[11]。甘草酸通过参与免疫细胞调控，增强机体的抗病毒作用，保护肝细胞、预防肝纤维化[12]。免疫力低下既是肝炎的诱因，亦是致病结果。胸腺肽具有双向免疫调节作用，在重症肝炎的辅助治疗和机体恢复有重要作用。组合应用在干预急性黄疸型病毒性肝炎、病毒性肝炎高胆红素血症能明显改善症状、降低血清炎症介质、改善肝功能指标水平[13-14]。茵栀黄颗粒+苦黄注射液+甘草酸+亮菌甲素，亮菌甲素不仅能够促进胆汁分泌，调节胆道压力，促进胆道内容物排出并减轻肝内胆汁淤积，而且还能刺激机体产生抗体或淋巴细胞，调整机体的免疫力，促进受损肝组织修复再生[15]。研究表明，亮菌甲素联合异甘草酸镁对于慢性乙肝合并肝内胆汁淤积可有效缩短病程及黄疸持续的时间，改善肝功能，提高临床疗效[16]。茵栀黄颗粒联合亮菌甲素对胆汁淤积性肝炎可有效降低总胆红素、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶水平[17]。苦黄注射液联合复方甘草酸二铵注射液治疗黄疸型肝炎对改善肝功能、临床症状（乏力、恶心呕吐、肝区不适、腹胀）有较好的临床效果[18]。

3.3.2 茵栀黄颗粒中西药合并常用的药物类别分析 肝、胆疾病治疗药+清热剂+系统抗菌药/免疫促进药/与胃酸分泌药/系统抗病毒药。中医认为，肝炎的发生是由毒、痰、热、瘀、湿、虚综合发展，多种病机交织缠绵贯穿于该病的全过程[19]。根据中医证候，湿热蕴结证居多，在中医用药上以清热剂为主，采用茵栀黄颗粒、苦黄注射液等。在现代医学临床上，病毒性肝炎可合并慢性胆囊炎，出肝区不适，右胁疼痛，故采用治疗肝胆疾病用药及抗菌药物治疗，如亮甲菌素;肝炎长期慢性迁延，免疫力功能不足，加用免疫促进药胸腺肽，以增加对肝脏和机体的保护作用，提高机体免疫能力，促进机体功能恢复。在病毒性肝炎的治疗中，抗病毒药物是治疗的关键，辅助以泮托拉唑抑制胃酸分泌，可有效抑制血清中病毒的DNA水平，降低病毒活性并预防肝腹水的发生[20]。

综上所述，本研究基于真实世界电子病历数据，真实地反映了茵栀黄颗粒治疗肝炎在临床实际中人群特点、用药特征。在茵栀黄颗粒治疗肝炎的联合用药上，通过数据挖掘探索了茵栀黄颗粒在治疗不同类型肝炎的常用治疗药物的组合方案，对临床合理用药的提供证据。然而本研究设计为回顾性的真实世界研究，使用的数据来源不同，数据质量可能存在较大差异，混杂因素、数据值缺失等问题，使得研究结果与结论的外推性受限[21]。今后，可在本研究基礎上针对用药组合方案开展高质量的前瞻性研究加以验证，以获得更多高级别的循证证据。

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（2021-06-15收稿 本文编辑：张雄杰）