中药灌肠辅助改善脓毒症急性肾损伤的随机对照试验

李硕 刘清泉

摘要 目的：觀察中药灌肠辅助改善脓毒症急性肾损伤（S-AKI）的疗效及安全性。方法：选取2019年1月至2020年6月首都医科大学附属北京中医院收治的S-AKI患者60例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组30例。对照组采用常规治疗及100 mL 0.9%生理盐水灌肠，1次/d，连续4 d。观察组在常规治疗的基础上加用中药100 mL灌肠1次/d，连续4 d，观察2组患者治疗前、治疗4 d、7 d后血肌酐（Scr）、肾小球滤过率（GFR）、尿素氮（BUN）、24 h尿量、白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）等指标的变化情况。结果：观察组患者治疗4 d、7 d后的Scr、BUN较对照组下降，GFR、24 h尿量较对照组增加，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗4 d、治疗7 d的CRP较对照组明显下降，WBC、GPT、GOT的差异无统计学意义。结论：中药灌肠可以辅助降低S-AKI患者的Scr、BUN，增加GFR、24 h尿量，对患者的肾脏起到辅助保护作用，该方法可降低CRP，可辅助抑制炎症反应，同时该方法未增加肝脏负担，具备一定的安全性。

关键词 脓毒症急性肾损伤;中药;灌肠;疗效;安全性;血肌酐;肾小球滤过率

Randomized Controlled Trial of Chinese Medicine Enema as an Aid to Improve Sepsis-associated Acute Kidney Injury

LI Shuo，LIU Qingquan

（Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100010，China）

Abstract Objective：To observe the efficacy and safety of Chinese medicine enema on improving sepsis-associated acute kidney injury（S-AKI）.Methods：A total of 60 cases of S-AKI from January 2019 to June 2020 in Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected and divided into an observation group and a control group by the random number table method，with 30 cases in each group.The control group was given conventional treatment combined with 100 mL of 0.9% normal saline enema，once per day for four days.The observation group was given 100 mL of Chinese medicine enema based on the conventional treatment，once per day for four days.The 24 hour urine volume，serum creatinine（Scr），glomerular filtration rate（GFR），urea nitrogen（BUN），glutamic-pyruvic transaminase（GPT），glutamic-oxaloacetic transaminase（GOT），white blood cell（WBC），and C-reactive protein（CRP） were observed before treatment and after treatment for four days and seven days.Results：After four-day and seven-day treatment，compared with the control group，Scr and BUN were decreased，and GFR and 24-hour urine volume were increased in the observation group，with statistical significance（P>0.05）.The CRP level of the observation group was significantly lower than that of the control group after four-day and seven-day treatment.The difference in WBC，GPT，and GOT had no statistical significance.Conclusion：Chinese medicine enema assisted in reducing Scr and BUN，and increasing GFR and 24-hour urine volume of S-AKI patients，which had a protective effect on kidney of S-AKI patients.Chinese medicine enema reduced CRP level by assisting in inhibiting inflammatory response，and had a certain safety since it did not increase the burden on the liver.

Keywords Sepsis-associated acute kidney injury; Chinese medicine; Enema; Efficacy; Security; Serum creatinine; Glomerular filtration rate

中图分类号：R278文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.024

脓毒症（Sepsis）是感染引起的失调的宿主反应导致危及生命的器官功能障碍[1]，其发病率高，病死率高，是目前重症监护治疗病房（Intensive Care Unit，ICU）中最常见的危重症疾病之一，急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是指由各种病因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征，其中脓毒症和感染中毒性休克[2]是AKI的首要原因。刘清泉[3]利用中药灌肠治疗脓毒症急性肾损伤（Sepsis-associated Acute Kidney Injury，S-AKI）取得较好的临床疗效，该方法可辅助改善S-AKI患者的肾功能。为观察该方法辅助改善S-AKI的效果，本研究设立随机双盲安慰剂对照试验，从血肌酐（Serum Creatinine， Scr），血尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN），24 h尿量等方面评价中药灌肠的疗效，从谷丙转氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT），谷草转氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）指标的变化评价该方法的安全性。为该法辅助改善S-AKI提供较可靠的临床试验依据。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年6月首都医科大学附属北京中医院收治的S-AKI患者60例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组30例。对照组中男14例，女16例;年龄58.3～86.9岁，平均年龄（72.6±14.3）岁。观察组中男17例，女13例，年龄64.2～87.6岁，平均年龄（75.9±11.7）岁。2组患者一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过我院医药伦理委员会审查批准（伦理审批号：2018110106）。

1.2 诊断标准

1.2.1 S-AKI的西医诊断标准 脓毒症相关诊断标准即SEPSIS3.0，2016年2月由美国重症医学会（SCCM）和欧洲危重病医学会（ESICM）联合发布[4]。脓毒症=感染+序贯性器官功能衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）评分≥2。见表1。2012年改善全球肾脏疾病预后（Kidney Disease：Improvement Global Outcome，KDIGO）指南AKI所推荐的KDIGO标准[5]。见表2。S-AKI应同时符合以上2种病症的诊断标准。

1.2.2 S-AKI的中医诊断标准 参考中医内科学教材对“关格”的定义，关格以小便不通与呕吐并见为主症，既往有水肿、淋证、癃闭等肾病病史[6]。中医辨证符合脾肾亏虚，瘀毒阻絡、气虚阴伤者，症见小便量极少，腰酸膝软，倦怠乏力，不思饮食，口干口渴，晨起恶心，偶有呕吐，头痛少寐，舌暗，有瘀斑，苔薄，脉细数者。

1.3 纳入标准 1）符合膿毒症相关诊断标准;2）符合AKI的诊断标准，或者既往有慢性肾功能不全病史，符合慢性肾功能不全急性加重诊断标准;3）符合中医关格病诊断标准且辨证为“脾肾亏虚，瘀毒阻絡、气虚阴伤”者;4）明确脓毒症诊断96 h内，S-AKI诊断24 h内入组;5）年龄18～85岁;6）入住ICU;7）家属知情并同意治疗。

1.4 排除标准 1）孕妇及哺乳期妇女;2）长期服用免疫抑制剂类药物史，免疫缺陷疾病史;3）恶性肿瘤疾病病史;4）生命支持受限，预期24 h内死亡;5）既往终末期肾脏疾病病史;6）48 h内需进行肾脏替代治疗（Renal Replacement Therapy，RRT）;7）非脓毒症导致的Scr升高患者。

1.5 脱落与剔除标准 1）试验过程中患者出现严重高钾血症，血流动力学不稳定，需进行血液净化治疗者;2）患者中途转院不再配合治疗者。

1.6 样本量估算与病例收集 针对该研究样本量估算，使用计量资料，成组设计2样本均数比较的样本含量估计计算公式[7]：n=2[（uα+uβ）2σ2]δ2取α=0.05，β=0.1，计算每组观察病例最少为30例，故设计样本量为60例。本研究初期共纳入患者72例，排除治疗时间未满72 h死亡者4例，中途转院不再配合治疗患者3例，既往终末期肾功能衰竭2例，恶性肿瘤3例，最终共纳入研究患者60例。

1.7 治疗方法 2组患者均根据2014年指定的《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》[8]，行常规治疗，包括液体复苏、抗生素使用、营养支持、机械通气等对症支持治疗。观察组在常规治疗的基础上加用中药100 mL灌肠1次/d，连续4 d，中药灌肠方由生大黄30 g、桂枝30 g、生牡蛎30 g、地榆炭60 g、蒲公英30 g组成。试验用药由首都医科大学附属北京中医医院中药房提供。对照组进行常规疗及100 mL 0.9%生理盐水灌肠，灌肠药物采用避光注射器保存。根据既往研究显示应用生理盐水灌肠未对S-AKI患者产生不良反应，且常作为灌肠药物研究的对照组应用药物，故本研究采用生理盐水灌肠作为对照组使用的安慰剂药物[9]。为减少研究过程中的偏倚风险，本研究采用双盲法，使用避光输液器作为灌肠药物容器，以保证观察组（清热解毒，滋阴温阳法组）及安慰剂对照组（生理盐水）外观一致，同时对受试者及研究者隐藏分组编码。

1.8 观察指标 观察2组患者治疗前后，Scr、肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）、BUN、24 h尿量、白细胞（WBC）、C反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）、谷丙转氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT）、谷草转氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）等指标的变化情况。

1.9 疗效判定标准 Scr较治疗前下降超过26.5 μmol/L，GFR较治疗前升高2 mL/min，BUN较治疗前下降超过5%，24 h尿量较治疗前增加0.5 mL/（kg·h）即为有效。WBC指标降至9.99×109/L，CRP降至40 mg/L即为有效，GPT、GOT均小于60 U/L即为未增加肝脏负担[10]。

1.10 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件对2组患者试验数据进行组间方差分析。试验数据计量符合正态分布的用平均值±标准差（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 主要疗效评价指标比较 2组患者治疗后Scr、BUN水平均较治疗前有所下降，且观察组在治疗后第4天，第7天均较对照组更低，差异有统计学意义（P<0.05）;2组患者治疗前GFR、24 h尿量比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者GFR、24 h尿量水平均较治疗前有所升高，且观察组更为明显（P<0.05）。见表3。

2.2 次要疗效评价指标 2组患者治疗后WBC、CRP水平均较治疗前有所下降，且观察组CRP下降更为明显（P<0.05），WBC组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.3 安全评价指标 2组患者治疗后的GPT、GOT指标均未见升高，且2组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

3.1 S-AKI的现代研究认识 S-AKI是脓毒症常见的并发症之一[11]，对S-AKI的早期识别是减轻S-AKI负担的关键。预防不仅适用于患者一般性增加S-AKI的风险，也适用于即将发生或甚至已发生S-AKI的患者避免额外的肾损伤。通过监测尿量可早期发现S-AKI，并预测S-AKI的发展。脓毒症患者在检测到肾小管损伤发生之前，少尿已经标志着即将发生S-AKI[12]。评估6 h尿量和连续尿量监测一样可以有效预测S-AKI，并可在普通病房进行[13]。除此之外，目前发现一些能够早期反应肾损伤的生物标志物，例如反应肾小管细胞的损伤（N-乙酰β葡糖胺酶，谷胱甘肽转移酶和碱性磷酸酶），基因方面对肾损伤的反应[如嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin，NGAL）和肾损伤分子-1（Kidney Injury Molecule-1，KIM-1）]，反映近端肾小管再吸收减少（例如视黄醇结合蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和β2微球蛋白）或细胞周期停滞的标志物[例如组织金属蛋白酶抑制物-2（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2，TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7（Insulin-like Growth Factor-binding Proteins-7，IGFBP-7）]等。一项大样本量多中心的研究显示，将尿TIMP-2和IGFBP-7相结合来预测S-AKI的发生和预后，比单用其中一种或其他生物标志物（如KIM-1、NGAL等）更敏感[14]。目前美国食品药品管理局（FDA）已批准使用[TIMP-2]*[IGFBP-7]作为预测S-AKI的生物指标[15]。针对S-AKI目前的治疗方式以RRT治疗为主，尚缺乏较有效的药物治疗。

3.2 中医对S-AKI的认识 中医学中并没有脓毒症及S-AKI等概念，但结合临床表现，脓毒症可归属于中医学的关格范畴。“关格”这一病名，最早起源于《黄帝内经》，“阴气太盛，则阳气不荣也，故曰关;阳气太盛，阴气弗能荣也，故曰格;阴阳俱盛，不得相荣，故曰关格。关格者，不得尽期而死也”。张仲景的《伤寒论》中也描述了关格的临床表现“关者不得小便，格者吐逆”。关于关格的病因病机，《黄帝内经》《难经》均认为是“阴阳俱盛，不得相荣”，《伤寒论》中有“邪气隔拒三焦”之说，并有肾气丸治小便闭之议及虚劳之论。喻嘉言《医门法律·关格论》谓张仲景论关格“复开三大法……大概在顾虑其虚矣”[16]。中医以整体观念及辨证论治为基本原则，为更好地治疗S-AKI，分析其中医证候分型显得尤为重要。连新宝等[17]通过回顾性分析，发现虚证脓毒症休克更容易合并AKI。梁群等[18]發现S-AKI患者兼夹血瘀证、火热证、气虚多见，辨证论治注意清热化瘀，兼顾扶正。林孟柯[19]通过对S-AKI组与非S-AKI组的中医证候特征比较发现，脓毒症患者容易出现S-AKI，且病情危重，预后不良;而相较于未出现S-AKl的患者，病死率明显升高。S-AKI的中医证候特征方面，以“虚实夹杂证”最常见。包括“气虚”“阴虚”“热毒”“痰浊”。关于S-AKI的中医中药治疗包括活血化瘀，益气养阴等治法。杨梅等[20]通过动物实验发现灯盏花素对S-AKI大鼠具有明显保护作用，其机制可能与改善肾脏微循环及提高抗氧化酶活性、降低氧化产物含量有关。虎杖苷是从草药虎杖分离出来的一种多酚类的单晶体药，具有抗炎，抑制氧化应激的作用，高友光等[21]通过对虎杖苷组及对照组小鼠BUN白细胞介素-6浓度、肾小管损伤评分的比较，发现各指标均明显降低（P<0.05），提示虎杖苷对S-AKI有治疗作用。除虎杖苷以外，血必净注射液也常用于S-AKI的治疗，因其具有对抗细菌毒素、降低内毒素水平、调节免疫及炎症介质、改善微循环、保护血管内皮细胞等作用，王薇等[22]发现血必净注射液可保护内皮及细胞外基质稳定性，从而减轻大鼠的S-AKI。张继翱等[23]通过对80例S-AKI患者的临床试验研究，得出如下结论：血必净注射液可以有效的保护S-AKI患者的肾功能，并可改善患者病情及预后。其主要机制可能与血必净注射液能够同时下调炎症介质与抗炎因子水平，维持机体促炎抗炎反应处于平衡状态，减轻炎症介质导致的损伤有关。

3.3 中药灌肠的应用 我们在多年的临床实践中发现，S-AKI的病机主要是以肾阳虚，气化功能受损为本，毒邪内停，与湿瘀热交结为标，最终导致瘀毒阻络[24]，为虚实夹杂之证。导师利用中药灌肠治疗S-AKI取得较好的临床疗效。该中药灌肠方以清热解毒，滋陰温阳为法，用生大黄以泄热通腑，桂枝温阳化气，生牡蛎滋阴潜阳，地榆炭联合蒲公英以清热解毒，共奏清热解毒，滋阴温阳之效。为明确该方法的疗效及安全性。本研究设立随机双盲安慰剂对照试验进行研究，临床疗效主要指标，经治疗2组患者Scr水平，BUN水平较治疗前有所下降，观察组与对照组比较，观察组在治疗后第4天，第7天均较对照组降低，差异有统计学意义（P<0.05），经治疗2组患者GFR、24 h尿量均较治疗前有所增加，观察组与对照组比较，观察组在治疗后第4天，第7天均较对照组增加，差异有统计学意义（P<0.05），提示中药灌肠具有一定的肾保护作用。临床疗效次要指标上，观察组与对照组比较，WBC、CRP指标均较治疗前下降，观察组的CRP下降更为明显，提示中药灌肠可以在一定程度上减少患者的炎症反应。用药安全指标上，该中药灌肠方未增加患者的肝脏负担，提示该药物使用具备一定的安全性。

3.4 研究的不足 S-AKI是危重症，针对原发病的治疗，包括抗感染，液体复苏，血管活性药物的使用等积极抢救治疗尤为重要，本方法须在原有积极治疗的基础上使用，可起到一定的辅助改善肾功能损伤的作用。本研究为该方辅助改善S-AKI提供一定的临床试验依据。但因样本量较少，纳入研究指标不够充分，仅初步判断中药灌肠存在肾保护作用，故在进一步研究中应扩大样本量，增加肾损伤标志物及其他炎症指标，以评估该方法的临床疗效。同时中药灌肠辅助改善S-AKI的作用靶点及途径仍不明确，有待进一步的动物实验及药理学研究。

综上所述，中药灌肠可以辅助降低S-AKI患者的Scr、BUN，增加患者的24 h尿量、GFR，对患者的肾脏起到一定的辅助保护作用。同时中药灌肠在一定程度上减少患者的炎症反应，使用该方法具备一定的安全性。

参考文献

[1]Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock（Sepsis-3）[J].JAMA，2016，315（8）：801-810.

[2]刘大为，邱海波，严海.中国重症医学专科资质培训教材[M].2版.北京：人民卫生出版社，2016：219-222.

[3]刘清泉.脓毒症急性肾损伤中西医结合临床研究的思考[J].中国中医急症，2008，17（3）：333-335.

[4]Peerapornratana S，Manrique-Caballero CL，Gómez H，et al.Acute kidney injury from sepsis：current concepts，epidemiology，pathophysiology，prevention and treatment[J].Kidney Int，2019，96（5）：1083-1099.

[5]Kellum JA，Wen X，de Caestecker MP，et al.Sepsis-Associated Acute Kidney Injury：A Problem Deserving of New Solutions[J].Nephron，2019，143（3）：174-178.

[6]郑思思，刘国韵，石雨.《黄帝内经太素》“关格”含义试析[J].西部中医药，2021，34（3）：62-65.

[7]潘岳松，金奥铭，王梦星.临床研究样本量的估计方法和常见错误[J].中国卒中杂志，2022，17（1）：31-35.

[8]武新慧，胡振杰.中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）、重症血流动力学治疗（北京共识）——重症医生的左膀右臂[J].河北医科大学学报，2016，37（12）：1478-1481.

[9]鲁召欣，宋永欣，安朋朋，等.益气通腑逐瘀方灌肠疗法治疗脓毒症临床观察[J].中国中医急症，2012，21（5）：703-704.

[10]闫虹江，韩继斌，李原媛，等.比较平衡盐溶液与生理盐水对脓毒症患者急性肾损伤的影响[J].实用药物与临床，2020，23（9）：805-810.

[11]李晨辉，王念慈，刘颖，等.脓毒症急性肾损伤诊疗进展[J].内科急危重症杂志，2021，27（5）：422-427.

[12]Manrique-Caballero CL，Del Rio-Pertuz G，Gomez H.Sepsis-Associated Acute Kidney Injury[J].Crit Care Clin，2021，37（2）：279-301.

[13]熊莹，魏彦栓，王东东，等.尿肾损伤分子-1及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在急性肾损伤早期诊断中的价值[J].湖北民族大学学报：医学版，2021，38（4）：89-91，94.

[14]陈超逸.NGAL与AKI的临床相关性分析以及基于代谢组学寻找AKI的潜在生物标志物[D].合肥：安徽医科大学，2021.

[15]金魁，高志凌，罗会锁，等.新型肾损伤标志物TIMP-2×IGFBP-7对急诊危重患者急性肾损伤的预测价值[J].中国急救医学，2021，41（8）：669-675.

[16]孔令博，晏军，张迪，等.中医药治疗脓毒症领域临床优势的探讨[J].中国实验方剂学杂志，2022，28（5）：211-218.

[17]连新宝，张宇，石姗.脓毒症休克中医证型与急性肾损伤相关研究[J].实用中医内科杂志，2017，31（10）：3-5.

[18]梁群，蒋浩，杜纯鹏.中西医结合治疗脓毒症休克研究进展[J].中国中医急症，2021，30（2）：365-368.

[19]林孟柯.脓毒症急性肾损伤的中医证候特征及危险因素回顾性研究[D].北京：北京中医药大学，2016.

[20]杨梅，张岩，林锡芳，等.灯盏花素抑制脓毒症性急性肾损伤的机制研究[J].解放军医学杂志，2014，39（11）：849-853.

[21]高友光，林献忠，曾振华，等.虎杖苷对脓毒症急性肾损伤大鼠炎症反应和氧化应激的影响[J].临床麻醉学杂志，2017，33（6）：584-587.

[22]王薇，张玉想，李宏山，等.血必净注射液对脓毒症所致急性肾损伤的内皮保护作用[J].解放军医学杂志，2017，42（3）：202-206.

[23]张继翱，李家瑞，乔佑杰，等.血必净注射液治疗脓毒症急性肾损伤的临床疗效及对炎症因子的影响[J].天津中医药，2016，33（1）：13-17.

[24]付智慧，赵灵灵，周霖，等.基于网络药理学探讨大承气汤治疗脓毒症的作用机制及关键靶点通路验证[J].中国中药杂志，2021，46（20）：5351-5361.

（2022-02-16收稿 本文编辑：王明）