秋水仙碱与克拉霉素相互作用致不良反应20例文献分析*

朱玲娜，程军，汪龙

(安徽省蚌埠市第三人民医院药学部，蚌埠 233099)

秋水仙碱是一种从秋番红花中提取的生物碱，根据历史记载，4000年前就作为痛风的一种特殊治疗药物[1]。现今，秋水仙碱在痛风和家族性地中海热(familial mediterranean fever，FMF)中已被广泛使用[2]。除此之外，它也用于治疗其他疾病，如白塞病(behcet disease，BD)、心包炎、冠状动脉疾病以及纤维化疾病等[3]。秋水仙碱是一种CYP3A4和(或)P-糖蛋白的底物，当与CYP3A4和(或)P-糖蛋白抑制剂联合使用时，会延迟血液中秋水仙碱的排泄，从而增加秋水仙碱的潜在毒性[4]。据报道[5]，同时使用强CYP3A4和P-糖蛋白抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑和一些蛋白酶抑制剂)会造成严重后果。近年来，国外陆续有秋水仙碱与其他药物相互作用致不良反应(adverse drug reaction，ADRs)报道，且发现许多病例报道涉及克拉霉素[6-8]，克拉霉素是一种用于治疗呼吸道感染、幽门螺杆菌(HelicobacterPylori，Hp)感染和分枝杆菌感染等的抗菌药物。笔者在本研究以秋水仙碱与克拉霉素相互作用致ADRs的个案报道为基础，分析其发生特点，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 以“秋水仙碱”“克拉霉素”及“药物相互作用”为中文关键词，检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)和万方数据库；以“colchicine”“ clarithromycin”和“drug interaction”为英文关键词检索PubMed、Medline、Elsevier数据库，时间为2005年1月—2021 年2月，检索发表的秋水仙碱与克拉霉素相互作用致ADRs的个案报道。

纳入标准：国内外公开发表的个案报道；文献记载相关信息完整；明确病例发生ADRs与秋水仙碱和克拉霉素联合使用相关。

1.2方法 详细阅读纳入文献，提取患者的性别、年龄、使用秋水仙碱和克拉霉素的相关诊断以及使用剂量、药物联合使用后出现症状的时间、临床表现、肾功能不全史、肌酸激酶(creatine kinase，CK)值、治疗、转归以及药物相互作用概率量表评定结果等有效信息，应用Excel软件进行统计分析。

2 结果

2.1一般情况 检索到符合纳入标准的文献12 篇，全部为国外病例报道，共20例患者。其中，男11例，女9例；年龄23～78岁，平均(54.9±16.0)岁。使用秋水仙碱的相关诊断包括：FMF 12例，痛风 6例，高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)1例，BD 1例；使用克拉霉素的相关诊断包括：Hp感染 9例，社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)5例，急性上呼吸道感染(acute upper respiratory infection，AURI)2例，慢性鼻窦炎(chronic nasosinusitis，CN) 2例，牙周炎(periodontal disease，PD)1例，睾丸炎(orchitis，OCS)1例。秋水仙碱使用剂量0.5～4 mg·d-1，克拉霉素的使用剂量为0.5～1.0 g·d-1。具体见表1。

2.2药物联合使用后发生ADRs的时间及临床表现 病例中药物联合使用后发生ADRs时间为1 ～14 d，其中1～7 d有13例(65.0%)，8～14 d有3例(15.0%)，另有4例信息不详。20例病例报道对秋水仙碱和克拉霉素联合使用致ADRs的临床表现均作了描述，主要为腹痛、腹泻、呕吐、肌痛和肌无力等，少数表现为发热、全血细胞减少及多脏器功能衰竭等。具体见表1。

2.3肾功能不全史及CK值情况 10例患者肾功能正常，8例患者有肾功能不全史，2例不详。CK值有13例均表现为不同程度的升高，其中最高值达31 000 U·L-1，7例不详。具体见表1。

2.4治疗、转归结果 患者出现ADRs后，均暂停使用秋水仙碱和克拉霉素，多数患者接受水化、补充电解质治疗，部分患者接受广谱抗菌药物、粒细胞集落刺激因子等治疗，并有少数患者在以上治疗的基础上增加物理疗法。20例患者经治疗后，12例患者症状消退，4例死亡，4例不详。具体见表1。

3 讨论

目前，秋水仙碱被批准用于治疗FMF和痛风等疾病。克拉霉素是一种CYP3A4和P-糖蛋白的强抑制剂，可显著延长秋水仙碱的半衰期，当2种药物联用时，会增加严重ADRs的发生风险。本研究调查结果显示，秋水仙碱与克拉霉素相互作用致ADRs的公开发表的个案病例报道有20例，国内尚未见报道。ADRs患者中，男性占55%，性别差异不明显。以>50岁患者居多，VILLA等[19]通过检索美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库发现，因秋水仙碱和克拉霉素联用而发生ADRs的患者，53%在65～85岁，提示老年患者可能有更高的发生风险。

本调查收集的20例秋水仙碱和克拉霉素相互作用致ADRs的病例报告中，秋水仙碱的平均剂量为1.4 mg·d-1(0.5～4.0 mg·d-1)，其中有7例 ≤1.0 mg·d-1。因此，正常剂量的秋水仙碱也可能与克拉霉素发生相互作用并致严重的ADRs。另外，OZEN等[2]提示，FMF患者在接受更高剂量的秋水仙碱后，可能会有更大的中毒风险。一份已发表的长期小剂量克拉霉素(0.2 g·d-1)治疗肠道BD的病例报告显示[20]，小剂量克拉霉素和秋水仙碱联合使用并未引起ADRs。因此，小剂量克拉霉素可能对秋水仙碱的代谢及排泄影响较小。20例病例报告中，有15例患者克拉霉素使用剂量为1.0 g·d-1，该剂量是否会影响秋水仙碱的代谢及排泄，笔者尚未见相关报道研究。因此，克拉霉素的使用剂量与ADRs的发生关系尚不清楚。

一项关于秋水仙碱和克拉霉素在肾功能不全患者中相互作用的回顾性研究结果显示[21]，肾功能不全可能会增加这2种药物相互作用发生致死性ADRs的风险。本调查的20例病例报告显示，4例死亡患者中，有2例存在肾功能不全。但目前尚不清楚肾功能损害程度对这种相互作用的影响。一项针对肾小球滤过率与秋水仙碱血药浓度关系的小样本的研究提示[22]，相较于肾功能正常的患者，肾小球滤过率较低患者秋水仙碱药物浓度-时间曲线下面积(AUC)会增加。因此，肾功能不全可能会增加秋水仙碱和克拉霉素相互作用发生ADRs的风险，临床使用应予以关注。

HUNG等[21]开展的一项回顾性病例对照研究提示，88例联用秋水仙碱和克拉霉素治疗的肾功能不全患者中，严重ADRs的致死率为10%。其中在联用药物1～2 d患者中，致死率为3%；在联用药物>2 d的患者中，致死率达18%。本调查的20例病例中，65%的ADRs发生在药物联合使用后7 d内；4例(20.0%)患者死亡，均发生在2种药物联用后的2 周内。本调查与上述研究均提示，秋水仙碱和克拉霉素相互作用致ADRs潜伏时间较短，且死亡率较高，医务人员务必重视。

表1 秋水仙碱与克拉霉素相互作用致不良反应

秋水仙碱与克拉霉素相互作用致ADRs的机制尚不完全清楚，可能与秋水仙碱和克拉霉素联合使用导致血清和组织中秋水仙碱浓度升高有关。关于秋水仙碱的代谢和沉积已被广泛研究[23-25]，秋水仙碱在小肠被吸收后，经历大量的系统前代谢，导致生物利用度仅为25%～50%。30%被吸收的秋水仙碱被分配到胃肠道、肌肉、心脏、脾脏和白细胞[26]。秋水仙碱在白细胞中浓度很高，药物过量可能导致严重骨髓抑制的发生。20%的秋水仙碱以药物原型从尿中排泄，而其余50%则主要通过肝脏的CYP3A4代谢(去乙酰化、去甲基化和葡萄糖醛酸化等)[27]。克拉霉素能够通过抑制肠上皮P-糖蛋白而增加秋水仙碱的吸收和系统前代谢，进而提高其口服给药的生物利用度。此外，克拉霉素还可以通过干扰P-糖蛋白而影响秋水仙碱的肝代谢和肾排泄。TERKELTAUB等[28]研究表明，克拉霉素能够使秋水仙碱的血药浓度提高230%，使其半衰期从9 h延长至30 h。

秋水仙碱与克拉霉素相互作用引起的ADRs通常可分为3个连续阶段。第一阶段发生在24 h内，主要以胃肠道症状为主。第二阶段发生在24 h后，症状涉及多器官功能衰竭，伴有以下症状的患者死亡的风险更高：骨髓增生异常(例如全血细胞减少)引起的骨髓抑制；肾功能不全；心律失常；弥散性血管内凝血以及神经肌肉疾病。如果患者在第二阶段幸存下来，最后阶段，即恢复期，则以血恶液质和脱发为特征[29]。在秋水仙碱与克拉霉素致ADRs治疗方面，建议首先暂停使用这2种药物，采用对症支持治疗为主。对于存在严重白细胞减少患者给予每日皮下注射粒细胞集落刺激因子。也有关于使用秋水仙素特异性Fab片段治疗严重秋水仙碱中毒的报道，但这些抗体并不容易获得[30]。此外，可以辅助给予物理和康复治疗。

综上所述，克拉霉素和秋水仙碱相互作用可能引起致命的后果，与秋水仙碱的使用剂量、2种药物联用持续时间、肾功能不全等因素相关。由于秋水仙碱的替代品很少，并考虑到克拉霉素的使用常与感染性急症有关，因此，建议在服用克拉霉素时，暂停使用秋水仙碱。临床医生也可以考虑更换克拉霉素为其他抗菌药物，但不推荐更换为红霉素。因红霉素也可引起严重的秋水仙碱中毒[31]。阿奇霉素不抑制CYP3A4，一项针对21例联用秋水仙碱和阿奇霉素的药动学研究表明[28]，阿奇霉素仅可导致秋水仙碱AUC小幅度升高(57%)。因此，在接受秋水仙碱治疗的患者中，阿奇霉素可能比克拉霉素更安全。