吸气峰流速测定对吸入装置个体化选择及精准药学服务的意义*

冯婕，金美玲，张静，李晓宇，吕迁洲，叶晓芬

[1.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032；2.广西柳州市中医医院(柳州市壮医医院)药学部，柳州 545000；3.复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科，上海 200032]

吸入治疗相较于其他途径给药有直达靶器官、起效较快、全身不良反应较小等优点，是慢性呼吸系统疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructice pulmonary disease，COPD)的主要给药途径。但由于吸入剂的特点——装置操作复杂、执行较难，在治疗上，除了合理适宜的治疗方案，正确规范的方案执行非常重要，遵医嘱规律用药、正确操作吸入装置、适宜的吸气峰流速等都是保证药物疗效的因素。长期以来，国内外众多研究都聚焦在吸入药物操作技术及用药依从性方面[1-5]，均提示吸入药物操作错误率较高，患者用药依从性较差，导致哮喘/COPD控制较差、急性发作及再住院率增加等。而通过指导规范使用药物后，可以明显提升疾病控制水平，减少急性发作频率。近年来，对于吸入药物操作技术的评估更加精准，本文主要介绍以吸气峰流速评估吸入剂操作技术，为患者选择合适吸入制剂，提高治疗效果。

1 病例资料

例1，男，59岁，174 cm，70 kg。反复胸闷、咳嗽1年余。1年前行肺功能检查：第1秒用力呼气容积(FEV1)2.08 L，占预计值62.2%，第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC )63.0%，支气管舒张试验(-)。吸入糖皮质激素联合支气管扩张剂治疗后症状可缓解。临床诊断为哮喘合并COPD。长期噻托溴铵吸入粉雾剂(18 μg，qd)、布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(320/9 μg，bid)，孟鲁司特(10 mg，qn)治疗；后将吸入药物更换为三联制剂布地格福吸入气雾剂(160/7.2/4.8 μg，2吸，bid)。半年前复查肺功能示：FEV11.97 L，占预计值60.4%，FEV1/FVC 57.9%。半年来急性加重3次，需使用雾化治疗及全身糖皮质激素。3个月前患者曾出现口腔鹅口疮，在加强漱口液漱口基础上，口服氟康唑胶囊治疗1周后好转。

吸入药物指导门诊给患者评估吸入药物技术及依从性。评估结果：用药依从性佳；布地格福吸入气雾剂操作步骤正确。药师使用吸气峰流速(peak inspiratory flow rate，PIFR)测试仪In-CheckTMDial 检测患者在R0(阻力等级接近0)下的PIFR0，发现其PIFR0过大(>120 L·min-1)。

例2，女，58岁，150 cm，64 kg。数年前，因气喘症状反复发作确诊为哮喘。9个月前，确诊为胸腺瘤术后、重症肌无力。3个月前，肺功能检查：FEV11.37 L，占预计值百分比78.57%，FEV1/FVC 85.57%。1个月前，因“感冒后出现咳嗽气促1周”入院，入院后出现进行性呼吸困难，动脉血气分析提示Ⅱ型呼吸衰竭，行气管插管呼吸机辅助通气治疗，并于1周后气管切开。入院1个月后，患者病情好转，评估可逐渐进行脱机训练，脱机训练期间出现气喘发作，可闻及哮鸣音。临床评估患者脱机过程中出现的气喘、呼吸困难可能是哮喘急性发作。给予每日3次布地奈德混悬液(1 mg)联合乙酰半胱氨酸溶液(0.3 g)雾化吸入治疗，同时加用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(160/4.5 μg，bid)吸入治疗。

临床药师给予吸入药物技术评估。评估结果：患者浅快呼吸，吸气时未能做到深吸气，使用In-CheckTMDial 检测患者在R3(阻力等级：中等)下的PIFR3，发现其PIFR3过小(18～20 L·min-1)。

例3，男，58岁，169 cm，57 kg。因“反复咳嗽、咯痰伴气促3年，加重1周”入院。3年前当地医院行肺功能检查(结果不详)后诊断为COPD。予沙美特罗替卡松吸入粉雾剂(50/500 μg，bid)+噻托溴铵吸入粉雾剂(18 μg，qd)长期吸入治疗。患者既往因肺大泡破裂导致左侧气胸，行手术治疗，后未再发生气胸。 入院后行肺功能检查：FEV10.56 L，占预计值18.8%，FEV1/FVC 35%，支气管舒张试验(-)。住院期间，医生发现患者的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂(准纳器装置)残留很多药粉，结合患者肺功能很差，考虑患者可能吸气力度不够，无法将粉雾剂中的药粉顺利吸入。

请临床药师评估患者吸入技术。评估结果：用药依从性佳。药师使用In-CheckTMDial 检测患者在R2(阻力等级：中低)下的PIFR2，发现其PIFR2为75 L·min-1，提示达标。

2 讨论

随着哮喘、COPD规范化诊治的不断推进，疾病的诊断和治疗越来越规范，包括吸入治疗的全面推广。近几年医务工作者已不仅仅停留于吸入剂正确操作和依从性的提升上，正确的吸气方式也越来越受到关注。吸气方式是否正确，可以通过使用In-CheckTMDial测定 PIFR来进行相对精准的评估[6-8]。同时，还可以通过这一测定方法进行吸入装置的个性化选择和更为有效的患者教育。

2.1PIFR检测对吸入治疗的意义

2.1.1PIFR与吸入药物肺部沉积率的关系 吸入药物肺沉积率及沉积部位取决于吸入的颗粒和患者两大因素。患者因素往往是导致治疗个体差异的主要因素，如呼吸方式、呼吸道解剖结构等[9]。可见，在临床治疗中，除了选择最佳的吸入药物，呼吸方式是主要的变量。

市售经口吸入装置分为被动吸入装置如粉雾剂(dry powder inhaler，DPI)、主动吸入装置如定量压力气雾剂(pressurized metered dose inhaler，pMDI)和软雾剂 (soft mist inhaler，SMI)两大类。DPI通过患者吸气力提供粉末解聚的能量，而pMDI通过处方中的驱动剂、SMI通过装置机械能提供药物雾化所需的能量[10]。可见，pMDI和SMI的气溶胶运动速度和微粒粒径与装置技术和处方本身相关。而DPI则除了装置技术和处方本身，还与使用者的PIFR相关[11]。如使用DPI时，PIFR太低，药物粉末不能充分解聚，若PIFR过高，则会导致口咽部沉积过多。PIFR除了通过影响DPI的粉末解聚、微粒粒径、微粒运动速度等而影响药物的输出效率和肺沉积率，还能通过影响所有类型吸入剂的口咽部沉积等而影响药物的肺沉积[12]。

2.1.2PIFR与疾病控制和吸入药物局部不良反应的关系 近年来，PIFR在COPD患者中开展研究较多[13-15]，指出PIFR欠佳与COPD患者再入院率和症状严重程度均存在相关性，而且COPD患者使用DPI时，PIFR欠佳比例较高，稳定期高达19%～84%，急性加重期则更高。针对哮喘患者研究表明[16-17]，PIFR欠佳比例较COPD低，大部分患者(50%～93.7%)可达标。相对于使用DPI时的PIFR，哮喘患者PIFR0(使用pMDI/SMI时的PIFR)欠佳比例更高，主要是PIFR0过大，提示患者吸气流速太快。而PIFR过大可增加药物的口咽部沉积，从而导致口咽部不良反应增加。KAVEH等[18]利用体外模型研究表明，使用pMDI时若PIFR0较高，在口咽部可形成湍流，致口咽部沉积率增加，并随PIFR0的增大而增大。

2.2PIFR检测结果的评估 不同类型吸入装置内部阻力不同[19]，如pMDI和SMI内部阻力极低，几乎可忽略不计(暂且称为0阻力，用R0表示)，而DPI都有一定的内部阻力，因阻力不同可大致分为低、中、高阻力装置(可分为1～5阻力段，分别用R1～5表示)，如吸乐、茜乐(单方)为高阻力装置(R5)，都保为中阻力装置(R3)，易纳器与准纳器均为中低阻力装置(R2)，比斯海乐为低阻力装置(R1)，不同内部阻力要求的最佳PIFR不同，但总体会有一个较宽的理想范围。目前国外基本上使用手持式吸气流速检测设备测定PIFR，如In-Check DIAL G16，测定PIFR范围为15～120 L·min-1。如DPI装置，其PIFR的理想范围为30～90 L·min-1，0阻力装置如pMDI与SMI的理想范围为20～60 L·min-1，要求使用者的PIFR应达到相应装置的理想范围，以获得理想的肺部沉积率[17]。

2.3PIFR在吸入药物治疗管理中的应用——精准评估、用药指导及装置选择 通过PIFR的测定，可以精确评估患者在使用某种吸入装置时是否达到该装置所需的理想PIFR，未达标者可通过用药指导进行训练，反复练习依然不达标者，就需要更换吸入装置或增加辅助装置。如病例1，患者使用布地格福吸入气雾剂(pMDI)，其PIFR0为>120 L·min-1，超过PIFR0的理想范围20～60 L·min-1，吸气速度太快。反复指导和练习后，其PIFR0依然不低于90 L·min-1，最终药师给医生提供2个方案：①使用储雾罐(Spacer)配合吸入布地格福，对于无法达到理想PIFR0的患者，Spacer+pMDI可以增加肺沉积率，减少口咽部局部不良反应；②将pMDI更换为DPI，DPI装置内部阻力较pMDI大，患者较容易控制其吸气强度，出现PIFR过大的概率较低。随后，医生将吸入药物更换为氟替美维吸入粉雾剂(易纳器，R2)，测定患者PIFR2为75 L·min-1，达到理想的PIFR2。病例2，患者是一个有重症肌无力且气管切开后处于封堵过程中的患者，多次测布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(都保，R3)PIFR3为18～20 L·min-1，未达PIFR3的理想范围30～90 L·min-1，流速过低。患者由于基础疾病和目前病情导致呼吸浅快急促，反复训练也无法达到DPI和pMDI所需的PIFR，药师建议现阶段可采用雾化吸入治疗，待患者气切口完成封堵，且病情好转后测PIFR，再决定长期使用哪种吸入装置。病例3，患者肺功能较差，担心其使用DPI时PIFR难以达标，测沙美特罗替卡松吸入粉雾剂(准纳器，R2)PIFR2为75 L·min-1，达到PIFR2的理想范围30～90 L·min-1。理论上患者使用准纳器是适宜的，最终在患者演示准纳器的使用步骤时发现，患者因口唇无法包紧装置的鱼嘴型吸嘴导致吸入时漏气，从而无法将药粉有效吸出。为患者测定R1-5任何阻力段下的PIFR显示均达标，提示理论上患者可以选择任何一种DPI。最后，为患者更换另外一种药物成分相似的但吸嘴较长的吸入装置，指导后患者能正确规范使用。

通过PIFR的测定不仅能让医务人员判断患者PIFR是否适宜，还可以让患者直观地看到自己的吸入速度或力量是否恰当。增加吸入时的可视性，可以提高患者对于用药指导的依从性和指导的成效。笔者先前研究[20]发现，对于部分PIFR未达标的患者，在通过用药指导并反复练习后可达到理想的PIFR[(55.4±21.1) L·min-1比(61.0±18.8)L·min-1(P<0.001)]。

可见，对于慢性呼吸系统疾病患者吸入治疗的药学服务，不能仅仅局限于操作步骤的指导，还应增加PIFR的测定，这对于提升患者吸入技术和依从性非常重要。