双靶向治疗多重耐药慢性髓系白血病变构抑制新药 ——阿西米尼(asciminib)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是慢性白血病最常见的主要类型，约占70%的病例。由骨髓造血干细胞恶性增殖造成，与离子辐射、接触苯及其同系物、遗传易感基因突变等有关。尤其是9号染色体短臂与22号染色体长臂的相互易位，其结果使相应的酪氨酸激酶持续激活，引起细胞异常增殖，形成一种融合基因，称为BCR-ABL。BCR-ABL融合基因表达后生成一种称为p210的蛋白，有很强的酪氨酸激酶活性。此种激酶控制着造血干细胞的增殖，当酶活性过强时，导致造血干细胞增殖失控，继而为造血干细胞分化形成的髓细胞系增殖失控，造成和髓细胞系有关的各种造血细胞高度增殖，最终发生CML。CML是一种严重的恶性血液肿瘤疾病，虽然CML起病缓慢，其自然病程包括无症状期、慢性期、加速期及急变期。症状多为非特异性，逐渐加重。绝大多数患者起病时处于慢性期，患者多因造血过剩的症状和体征就诊，但治疗难度大，控制不良，易威胁生命安全。近20年来，世界各国曾批准上市多种酪氨酸激酶抑制药(TKIs)治疗CML和费城染色体阳性CML慢性期(Ph+CML-CP)患者，取得较好的疗效，降低CML患者的死亡率，改善患者的生存期。但仍有一部分患者治疗失败，且治疗线数(即品种数)越多，预后越差。对2种以上TKI耐药或不耐受CML的一些患者难以达到治疗目标。而剩下的治疗选择极为有限，患者后期护理可能有进展的风险，治疗新药仍未满足临床需求，亟需优化治疗新药的破局。双靶向治疗多重耐药CML变构抑制新药Asciminib由瑞士诺华制药公司研制，暂译名为阿西米尼，其他译名有阿思尼布和阿希明尼等。英文化学名为N-[4(chlorodifluoro-methoxy)phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxylpyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-3-yl)pyridine-3-carboxamide。中文化学名为N-[4-(氯代二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-3-甲酰胺。制剂的稳定成分是1：1盐酸盐，带一分子结晶水，代号为ABL001。阿西米尼是新型BCR-ABL别构抑制药(allostericinhibitor)，能抑制对TKI耐药及不耐受CML患者的酶底物的亲和力或降低催化效率。2020年8月28日，诺华制药公司公布代号为ASCEMBL的Ⅲ期临床试验研究，初步分析结果表明阿西米尼达到主要临床试验终点。2020年12月5—8日，在美国血液学会(ASH)年会上，诺华制药公司曾简要报告阿西米尼对TKI耐药或不耐受CML患者的分子学缓解(molecular remission，MMR)率达25.5%。2021年2月8日，诺华制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提交阿西米尼新药上市申请(NDA)。FDA接受NDA申请，并授予阿西米尼2个靶向突破性治疗药物的资格：其一为治疗先前已接受过至少2种TKI治疗、Ph+CML-CP成人患者；其二为治疗携带T315I突变的Ph+CML-CP成人患者。ABL001是一款蛋白肉豆蔻酰口袋(STAMP)抑制剂，能克服BCR-ABL1的ATP结合位点上的突变，有助于解决CML后期治疗中TKI耐药性，解决脱靶活性，改善患者的预后。之前，ABL001已获美国FDA授予罕用药地位、快速通道审评资质，是一种特异性靶向BCR-ABL1的 STAMP药物，可将BCR-ABL1锁定为非活性构象。目前已上市的ATP竞争药物，主要通过与BCR-ABL1蛋白ATP结合位点，竞争性抑制CML。阿西米尼通过作用于该激酶的另一部分，即ABL的STAMP发挥作用。2021 年 10 月 29 日，美国FDA根据 24 周的主要MMR加速批准阿西米尼片上市，商品名为Scemblix®[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对阿西米尼进行致癌性研究。阿西米尼无基因毒性，体外细菌致突变Ames试验、人外周血淋巴细胞致末梢血白细胞微核试验(human peripheral blood leukocytes，HPBL)或体内大鼠外周血网织红细胞微核试验结果均为阴性[1-2，4]。

1.2对生殖能力的影响 对大鼠雄、雌合笼饲养进行生育和早期胚胎发育研究，给动物喂饲阿西米尼10，50或200 mg·kg-1·d-1。雄性动物在交配前至少28 d，每天给药一次，在2周交配期内，直到尸检结束(第63～67 天)。雌性动物在2周预产期、2周交配期和整个妊娠期(pregnancy day，GD)的第6天，每天给药一次。剂量为200 mg·kg-1·d-1时，观察到雄性动物精子数量和活力下降。对生育指数或受孕率无影响，而在剂量为200 mg·kg-1·d-1时，雌性动物观察到活胚胎的均值减少，归因于植入数减少和早期吸收数增加。孕兔在胚胎-胎仔发育的研究中，也观察到孕兔胚胎早期吸收增加。按血浆药物浓度-时间曲线下面积(area under drug concentration-time curve，AUC)估算，喂饲剂量200 mg·kg-1，动物AUC接触量为40，80或200 mg·d-1，分别相当于患者接触量19，3倍或2倍[1-2，4]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 遗传易感基因突变促使9号染色体短臂与22号染色体长臂的相互易位，使得相应的络氨酸激酶持续激活，引起细胞异常增殖，形成BCR-AB融合基因。阿西米尼是一种ABL/BCR混合基因的ABL基因编码的AKI。通过结合ABL肉豆蔻酰囊，抑制各种特异性靶向BCR-ABL的STAMP药物，可将BCR-ABL锁定为非活性构象。BCRABL1融合蛋白激活ABL蛋白激酶活性。在体外或动物CML模型中，阿西米尼对野生型BCR-ABL和多种激酶突变体(包括T315I突变)活性具有抑制作用[1-2，4]。

2.2药效学

2.2.1抑制药的接触与应答关系 阿西米尼的剂量为10～200 mg，每天2次，相当于推荐剂量80 mg，每天2次的0.25～5.0倍时，药物的接触量与24周BCR-ABL水平下降及MMR相关。阿西米尼10～280 mg，每天2次，相当于推荐剂量为80 mg·d-1的 0.25～7.0倍，大剂量的药物接触量与发病率稍高，不良反应增加有关。如脂肪酶增加≥3级、血红蛋白减少≥3级、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高≥2级、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高≥2级、胆红素增加≥2级或脂肪酶增加为任何级别[1-2，4]。

2.2.2心脏电生理学 临床推荐的最大剂量为阿西米尼200 mg，每天2次，不会导致QTc间期的均值大幅增加(>20 ms)。基于现有的临床资料，不排除QTc间期均值小幅度升高(<10 ms)[1-2，4]。

2.3药动学 阿西米尼在剂量10～200 mg范围内，为每日推荐剂量80 mg的0.25～5.0倍，稳态时AUC和血药浓度峰值(Cmax)的增加与剂量呈正相关。除非另有说明，药动学参数的几何均值与变异系数(coefficient of variation，CV)分别如下：阿西米尼推荐剂量为80 mg，每天一次，Cmax为1781(23%) ng·mL-1，AUCtau为15 112(28%) ng·h·mL-1，蓄积率为1.30；推荐剂量为40 mg，一天2次，Cmax为793(49%)ng·mL-1，AUCtau为5 262(48%) ng·h·mL-1，蓄积率为1.65；推荐剂量为200 mg，每天2次，Cmax为5 642(40%) ng·mL-1，AUCtau为37 547(41%)ng·h·mL-1，蓄积率为1.92[1-2，4]。

2.3.1吸收 阿西米尼达到Cmax的时间(tmax)中位数为2.5 h，范围为2～3 h。进食高脂餐(约4200 J)服阿西米尼片(1.0 J=0.24 cal)，50%来自脂肪，与空腹比较，AUC和Cmax分别降低62%和68%，与进食低脂餐(1680 J)，25%来自脂肪比较，AUC和Cmax分别降低30%和35%。

2.3.2分布 稳态时，阿西米尼的表观分布容积为151 L(135%)。循环中，阿西米尼是血浆中的主要成分，占给药剂量93%。在体外，阿西米尼与人血浆蛋白结合率为97%[1-2，4]。

2.3.3消除 口服阿西米尼40 mg，每天2次，或80 mg，每天1次，表观清除率为6.7(48%)L·h-1；口服阿西米尼200mg，每天2次，表观清除率为4.1(38%)L·h-1。口服阿西米尼40 mg，每天2次和服80 mg，每天1次，阿西米尼的终末期消除半衰期(t1/2)为5.5(38%)h，口服阿西米尼200 mg，每天两次，终末期消除t1/2为9.033% h[1-2，4]。

2.3.4代谢 阿西米尼通过CYP3A4介导的氧化、UGT2B7和UGT2B17介导的葡萄糖醛酸化代谢[1-2，4]。

2.3.5排泄 健康受试者单次口服带放射性阿西米尼80 mg，从粪便回收80%放射性剂量，其中57%为原型药，从尿液回收11%放射性剂量，其中2.5%为原型药。阿西米尼通过胆汁分泌，经乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)消除[1-2，4]。

2.3.6特殊人群的药动学 ①性别、年龄(20～88岁)或体质量(42～184 kg)、轻度至中度肾损伤[肾小球滤过率(eGFR)为30～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1]或轻度肝损伤患者[总胆红素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)和AST>ULN或总胆红素>1.0～1.5倍ULN和AST为任意值]至中度肝损伤患者(总胆红素>1.5～3.0倍ULN和AST为任意值)，均未观察到阿西米尼药动学有临床显著差异。②肾损伤患者，eGFR为13～<30 mL·min-1·(1.73m2)-1，且无需透析的患者，口服阿西米尼40 mg，AUCinf和Cmax分别增加57%和6%。严重肾损伤患者，接触阿西米尼的变化被认为无临床意义。③肝损伤患者：严重肝损伤患者，总胆红素为>3倍ULN和AST任意值，与肝功能正常的受试者比较，其总胆红素≤ULN和AST≤ULN，口服阿西米尼单剂40 mg，药物接触量的变化无临床意义[1-2，4]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 开发公司计划开展19批临床试验，因故撤销一项。纳入受试者2176例，其中，Ⅰ期临床6批455例；Ⅰ/Ⅱ期临床2批132例；Ⅱ期临床6批414例；Ⅲ期临床5批1175例；在FDA批准上市之际，已全部完成所有临床试验。并在报刊上发表2份临床试验详细试验数据及多份临床试验综述报道，原计划两者临床试验纳入330受试者，该公司只报道45例患者的试验结果[1，3-5]。

3.2临床试验一 临床试验编号NCT03106779是一项多中心、随机、阳性药物对照和开放标签的Ⅲ期临床研究，评价阿西米尼片对之前曾接受≥2种TKI治疗，因耐药性或不耐受不良反应而疾病复发Ph+CML-CP患者的疗效，试验招募受试者319例，经筛查，233例符合临床试验条件，按2：1的比例随机分配为A组(n=157)，口服阿西米尼片40 mg，bid，其中1例未参加治疗；B组(n=76)，口服第1代TKI药物博苏替尼500 mg，每天1次。患者治疗直到出现不可接受的毒性或治疗失败[1，3-4]。

3.2.1临床试验入选标准 ①年龄≥18岁的男性或女性，在3个月内诊断为CML患者。②诊断为CML-CP并经细胞遗传学证实为费城染色体(9；22)易位(需在至少20个中期分裂相的分析中检测出BCR-ABL1)。③慢性期CML的诊断证据应符合以下所有标准：a.外周血和骨髓中原始细胞<15%；b.外周血和骨髓中原始细胞+早幼粒细胞< 30%；c.外周血中嗜碱性粒细胞<20%；d.血小板计数≥100×10-9·L-1，无白血病髓外受累证据，肝脾肿大除外。④ECOG体能状态评分为0或1。⑤充分的终末脏器功能。⑥患者必须满足以下实验室值：≥ULN或在随机化前用补充剂纠正至正常范围内：钾、总钙、镁离子。⑦进行任何研究相关的筛选程序之前，必须获得签署的知情同意书。⑧筛选时存在典型的BCR-ABL1转录本[e14a2和(或)e13a2]证据，可通过标准化RQ-PCR定量[1，3-4]。

3.2.2临床试验排除标准 ①在入组研究前任何时间存在T315I 突变。②在既往CML进展至加速期(accelerated phase，AP)/急变期(Blast period，BP/BC) 后处于CML的第2个慢性期。③既往接受过造血干细胞移植治疗。④参加者计划接受异基因造血干细胞移植。⑤心脏或心脏复极化异常。⑥研究者认为可能会导致不可接受的安全性风险或有碍方案依从性的重度和(或)未控制的并发疾病。⑦研究入组前1 年内有急性胰腺炎病史或既往有慢性胰腺炎病史。⑧有急性或慢性肝病病史。⑨患有与癌症无关的重大先天性或获得性出血性疾病。⑩进入研究之前3 年内有其他活动性恶性肿瘤病史，既往或伴随基底细胞皮肤癌及根治的既往原位癌除外。有人类免疫缺陷病毒病史，存在活动性乙型肝炎或丙型肝炎。可能会显著改变研究药物吸收的胃肠道功能受损或GI疾病。已知或疑似对ABL001或BAT[伊马替尼、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、氟马替尼(flumatinib)、干扰素-α、羟基脲或高三尖杉酯碱]及其任何辅料过敏。患者在入组前30 d内或试验药物的5个半衰期内(以时间较长者为准)参与其他试验性研究。妊娠或哺乳期妇女。有生育能力的女性，即在生理上有能力怀孕的所有女性，除非其在给药期内及服阿西米尼片末次剂量后3 d内始终使用高效避孕方法。随机分配至BAT组且不同意遵循BAT说明书或相关指南所述避孕要求的男性参加者[1，3-4]。

3.2.3临床疗效主要观察指标 阿西米尼片治疗在第24周时MMR，时限为24周，比较阿西米尼与博司替尼的MMR[1，3-4]。

3.2.4临床疗效其他观察指标 ①MMR和细胞遗传学完全应答(CCyR)，时限为最后1例患者接受第1次研究剂量后96周，比较阿西米尼与博司替尼疗效的其他参数。②达到MMR的时间和MMR的持续时间，时限为最后1例患者接受首次研究剂量后96周。比较阿西米尼与博司替尼疗效的其他参数。③达到MMR的持续时间和达到CCyR的时间，时限为最后1例患者接受首次研究剂量后96周，比较阿西米尼与博司替尼疗效的其他参数。④CCyR的持续时间，时限为最后1例患者接受首次研究剂量后96周，比较阿西米尼与博司替尼疗效的其他参数。⑤治疗失败的时间和无进展生存期，时限为最后1例患者接受首次研究剂量后96周，比较阿西米尼与博司替尼疗效的其他参数。⑥总生存期，时限为最后1例患者接受首次研究剂量后96周，比较阿西米尼与博司替尼疗效的其他参数。⑦血浆浓度谷值，时限为最后1例患者接受首次研究剂量后96周，描述CML-CP人群中阿西米尼的PK。⑧达到Cmax和tmax，时限为最后1例患者接受首次研究剂量后96周，描述CML-CP人群中阿西米尼的PK参数。⑨达到AUC0-12h和CL/F的时间，时限为最后1例患者接受首次研究剂量后96周，描述CML-CP人群中阿西米尼的PK参数[1，3-4]。

3.2.5患者人口学及疾病基线特征 可评价的病例数：A组(n=157)，口服阿西米尼片40 mg，每天2次；B组(n=76)，口服博司替尼片500 mg，每天1次；C组为总病例数(n=233)。A、B、C组基线特征依次顺序列举如下，年龄均值与范围为52.0(24～83) 岁、52.0(19～77) 岁和52.0(19～83) 岁。女性75例(47.8%)、45例(59.2%) 和120例(51.5%)；男性82例(52.2%)、31例(40.8%)和113例(48.5%)。ECOG性能状态，0分126例(80.3%)、62例(81.6%)和188例(80.7%)；1分为28例(17.8%)、14例(18.4%)和42例(18.0%)；2分为2例(1.3%)、0%和2例(0.9%)；数据丢失为1例(0.6%)、0%和1例(0.4%)。CCyR为46例(29.3%)、22例(28.9%)和68例(29.2%)。先前服用的TKIs，伊马替尼(imatinib)130例(82.8%)、63例(82.9%)和193例(82.8%)；尼罗替尼(nilotinib)104例(66.2%)、56例(73.7%)和160例(68.7%)；达沙替尼(dasatinib)131例(83.4%)、65例(85.5%)和196例(84.1%)；普纳替尼(ponatinib)23例(14.6%)、18例(23.7%)和41例(17.6%)；拉多替尼(radotinib)4例(2.5%)、2例(2.6%)和6例(2.6%)；其他5例(3.2%)、4例(5.3%)和9例(3.9%)。之前TKI治疗线数目：2线为82例(52.2%)、30例(39.5%)和112例(48.1%)；3线为44例(28.0%)、29例(38.2%)和73例(31.3%)；4线为24例(15.3%)、10例(13.2%)和34例(14.6%)；≥5线为7例(4.5%)、7例(9.2%)和14例(6.0%)。停止服用最后TKI药物的原因：缺乏疗效为95例(60.5%)、54例(71.1%)和149例(63.9%)；缺乏耐受性为59例(37.6%)、22例(28.9%)和81例(34.8%)；其他原因3例(1.9%)、0%和3例(1.3%)。基线带有BCR-ABL1融合基因为>0.1%～1%为15例(9.6%)；4例(5.3%) 和不适用(not applicable，NA)；>1% ～10%为45例(28.7%)、23例(30.3%)和NA；>10%为97例(61.8%)、49例(64.5%)和NA。患者带有BCR-ABL1基因突变20例(12.7%)、10例(13.2%)和30例(12.9%)[1，3-4]。

3.2.6临床疗效评价主要观察指标 可评价病例数：A组(n=157)、B组(n=76)，A组与B组比较风险性差距分别如下：①所有病例40/157例(25.5%)、10/76例(13.2%)，差距为12.3%，95%CI=(2.1，22.5)%。根据随机化数据分层统计：细胞遗传学主要应答率为21/46例(45.7%)和 4/22例(18.2%)，差距为27.5%，95%CI=(5.9，49.1)%；无重大细胞遗传学应答率为19/111例(17.1%)和6/54例(11.1%)，差距为6.0%，95%CI=(-4.9，16.9)%。②根据病例报告表(case report form，CRF)数据分层统计：细胞遗传学主要应答率为23/57例(40.4%)和7/25例(28.0%)，差距为12.4%，95%CI=(-9.4，34.1)%；无重大细胞遗传学应答率为17/100 例(17.0%) 和3/51例(5.9%)，差距为11.1%，95%CI=(1.3，20.9)%[1，3-4]。

3.2.7临床疗效评价次要与其他观察指标 ①停服先前末次TKI的原因：缺乏有效性为20/95例(21.1%)和3/54例(5.6%)，差距为15.5%，95%CI=(5.3，25.7)%；无依从性为20/59例(33.9%)和7/22例(31.8%)，差距为2.1%，95%CI=(-20.8，25.0)%；②既往TKI治疗品种数，2种为27/89例(30.3%)和6/33例(18.2%)，差距为12.2%，95%CI=(-4.1，28.4)%；3种为12/53例(22.6%)，4/33例(12.1%)，差距为10.5%，95%CI=(-5.3，26.4)%；≥4种为1/15例(6.7)%和0.0%，差距为6.7%，95%CI=(-6.0，19.3)%。随机治疗药物线，3种24/82例(29.3%)、6/30例(20.0%)，差距为9.3%，95%CI=(-8.1，26.6)%；4种为11/44例(25.0%)和4/29例(13.8%)，差距为11.2%，95%CI=(-6.7，29.1)%；5种为5/31例(16.1%)和0/17例(0.0%)，差距为16.1%，95%CI=(3.2，29.1)%。③基线BCR-ABL1突变，不发生为31/125例(24.8%)、7/63例(11.1%)，差距为13.7%，95%CI=(2.8，24.5)%；有突变为6/17例(35.3%)、2/8例(25.0%)，差距为10.3%，95%CI=(-27.3，47.9)%。④基线BCR-ABL1的转录水平，1%为 34/142例(23.9%)、 8/72例(11.1%)，差距为12.8%，95%CI=(2.7，22.9)%；<1%为6/15例(40.0%)、2/4例(50.0%)，差距为-10.0%，95%CI=(-64.9，44.9)%[1，3-4]。

3.3临床试验二 研究代号CABL001X2101，临床试验编号NCT02081378，是一项多中心、开放标签I期临床试验，评估阿西米尼片治疗带有T315I突变的Ph+CML-CP患者的疗效。检测T315I突变采用Sanger定性测序检测p210 BCR-ABL突变试剂进行检测。临床试验纳入T315I突变的Ph+CML-CP患者48例，口服阿西米尼片200 mg，每天2次，直到出现不可接受的毒性或治疗失败[1，4-5]。

3.3.1临床试验入选标准 ①CML患者：a.处于慢性或加速期的Ph+CML患者，在进入研究之前至少接受过两种不同的TKI治疗，并且根据研究人员的判断，已经复发、对TKIs难治性或不耐受；b.慢性或加速期CML患者在至少一次TKI后表现出与T315I蛋白激酶中一个氨基酸残突变相关的复发性疾病，也符合条件，前提是没有其他有效的治疗方法。②诊断为慢粒急变期患者(chronic myeloid leukemia blast period，CML-BP)：CML-CP，经细胞遗传学证实为费城染色体(9；22)易位(需在至少20个中期分裂相的分析中检测出BCR-ABL1)。③慢性期CML的诊断证据应符合以下所有标准：a.外周血和骨髓中原始细胞<15%；b.外周血和骨髓中原始细胞+早幼粒细胞< 30%；c.外周血中嗜碱粒细胞<20%；d.血小板计数≥100×10-9·L-1，无白血病髓外受累证据，肝脾肿大除外。④ECOG体能状态评分为0或1。⑤充分的终末脏器功能。⑥患者必须满足以下实验室值：≥正常值下限(lower limit of normal，LLN)或在随机化前用补充剂纠正至正常范围内：钾、总钙、镁离子。⑦进行任何研究相关的筛选程序前，必须获得签署的知情同意书。⑧筛选时存在典型的BCR-ABL1转录本[e14a2和(或)e13a2]证据，可通过标准化相对定量PCR测定(RQ-PCR)[1，4-5]。

3.3.2临床试验排除标准 ①洗脱期：a.抗肿瘤系统治疗(含细胞毒性化疗，α-干扰素和毒素免疫偶联物)或任何实验性治疗，在第一剂研究治疗前间隔14 d或5个半衰期，以较短的时间为准；b.服用TKIs作为单剂进行治疗，在第一剂研究治疗前5个半衰期内；c.使用未偶联单抗治疗，在第一剂研究治疗前28 d内或5个半衰期(以较短者为准)。②患者接受阿西米尼片联合尼罗替尼、伊马替尼或达沙替尼治疗，分别对尼罗替尼、伊马替尼或达沙替尼不耐受。③研究治疗的首次剂量后的4周内，为缓解症状，患者进行宽范围放疗，或在1周内进行有限范围放疗。④脑膜白血病的中枢神经系统(central nervous system，CNS)照射，除非放疗已间隔>3个月。作为一线治疗方案的一部分，所有患者进行预防性CNS照射后，必须至少间隔4周。⑤研究治疗首剂前2周内进行大手术，适用于协议定义纳入排除标准[1，4-5]。

3.3.3临床疗效主要观察指标 研究治疗的首个疗程剂量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)的发生率，时限为首个疗程为28 d，确定阿西米尼片最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)和(或)推荐剂量扩展(recommended dose expansion，RDE)作为CML和Ph+ALL的单一药物，并与尼罗替尼、伊马替尼或达沙替尼联合治疗CML患者[1，4-5]。

3.3.4临床疗效次要观察指标 ①血液学应答及BCR-ABL转录水平，时限为筛查时、第2和第3周的首日及之后每12周；②细胞遗传学应答，时限为筛查时或患者BCR-ABL比率上升至>1%：③血浆中测定ABL001的Cmax，Cmin，AUCinf，AUClast，AUCtau和t1/2，时限为第1个疗程的第1，2，8，15，16和22天，第2个疗程的第1和第2天，及此后每个疗程开始至第6个疗程的后续疗程。③不良事件。时限为：从筛查受访至治疗后随访[1，4-5]。

3.3.5患者人口学及疾病基线特征 可评价的病例数(n=45)，男36例(80.0%)，女9例(20.0%)。中位年龄54岁(范围26～86岁)，≥65岁14例(31.1%)，≥75岁4例(8.9%)。ECOG表现状态分别为0和1。患者先前接受1，2，3，4及≥5种TKIs治疗，分别为8例(17.8%)、14例(31.1%)、16例(35.6%)、6例(13.3%)和1例(2.2%。)[1，4-5]。

3.3.6临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数(n=45)。①在24周内接受阿西米尼片200 mg，每天2次治疗的患者，19例(42.2%)患者达到MMR，95%CI=(28，58)%；②在96周内接受阿西米尼片200 mg，每天2次治疗的患者，有22例(48.9%)达到MMR，95%CI=(34，64)%。阿西米尼片治疗平均持续时间为108周，范围为2～215周[1，4-5]。

4 不良事件概况

FDA批准阿西米尼片两种适应证，开发公司只提供治疗Ph+CML-CP患者详细试验数据，而带有T315I突变的Ph+CML-CP患者，原计划纳入受试者330例，该公司只报道45例患者的试验结果[1，3-5]。

4.1临床试验一 在任何治疗中，发生≥5%不良事件可评价的病例数：A组(n=156)口服阿西米尼片40 mg，每天2次；B组(n=76)，口服博苏替尼500 mg，每天1次。依次顺序分别列举所有级别不良事件和≥3 级不良事件：≥1次不良事件为140例(89.7%)、79例(50.6%)和73例(96.1%)、46(60.5%)；血小板减少为45例(28.8%)、34例(21.8%)和14例(18.4%)、7例(9.2%)；嗜中性粒细胞减少症为34例(21.8%)、28例(17.9%)和16例(21.1%)、11(14.5%)；头痛为25例(16.0%)、3(1.9%)和10(13.2%)、0%；腹泻为18例(11.5%)、0%和54例(71.1%)、8例(10.5%)；高血压为18例(11.5%)、9例(5.8%)和3例(3.9%)、3例(3.9%)；恶心为18例(11.5%)、1例(0.6%)和35例(46.1%)、0%；疲乏为16例(10.3%)、0%和7例(9.2%)、1例(1.3%)；贫血为15例(9.6%)、2例(1.3%)和6例(7.9%)、3例(3.9%)；鼻咽炎为15例(9.6%)、0%和2例(2.6%)、0%；关节痛为14例(9.0%)、0%和1例(1.3%)、0%；皮疹为11例(7.1%)、0%和18例(23.7%)、3例(3.9%)；上呼吸道感染为11例(7.1%)、1例(0.6%)和4例(5.3%)、0%；呕吐为11例(7.1%)、2例(1.3%)和20例(26.3%)、0%；背痛为10例(6.4%)、1例(0.6%)和1例(1.3%)、1例(1.3%)；咳嗽为10例(6.4%)、0%和4例(5.3%)、0%；眩晕为10例(6.4%)、0%和2例(2.6%)和0%；肢体疼痛为10例(6.4%)、1例(0.6%)和5例(6.6%)、0%；淀粉酶升高为9例(5.8%)、1例(0.6%)和4例(5.3%)、0%；虚弱为9例(5.8%)、0%和1例(1.3)%、0%；外周水肿为9例(5.8%)、0%和2例(2.6%)、0%；便秘为8例(5.1%)、0%和4例(5.3%)、0%；消化不良为8例(5.1%)、0%和3例(3.9%)、0%；失眠为8例(5.1%)、0%和1(1.3%)、0%；脂肪酶升高为8例(5.1%)、6例(3.8%)和5例(6.6%)和3例(3.9%)；瘙痒为8例(5.1%)、0%和5例(6.6%)、1 例(1.3%)；腹部疼痛为7例(4.5%)、0%和11例(14.5%)、1例(1.3%)；上腹部疼痛为7例(4.5%)、0%和5例(6.6%)、1例(1.3%)；ALT升高为6例(3.8%)、1例(0.6%)和21例(27.6%)、11例(14.5%)；AST升高为6例(3.8%)、1例(0.6%)和16例(21.1%)、5例(6.6%)[1，3-4]。

4.2临床试验二 口服阿西米尼片40 mg。每天2次，≥10%不良事件可评价的病例数(n=48)，依次顺序列举所有级别的不良事件及≥3级不良事件：肌肉骨骼痛为20例(41.7%)和2例(4.2%)；关节痛为8例(16.7%)和0%；疲乏为15例(31.3%)和1例(2.1%)；水肿为5例(10.4%)和2例(4.2%)；恶心为13例(27.1%)和0%；腹泻为10例(20.8%)和1例(2.1%)；呕吐为9例(18.8%)和3例(6.3%)；腹痛为8例(16.7%)和4例(8.3%)[1，4-5]。

5 适应证

阿西米尼薄膜包衣片有2个适应证，①适用于之前曾用≥2种TKIs治疗的Ph+CML-CP患者，此适应证是根据MMR加速批准的，是否继续批准该适应证可能取决于验证性试验对临床益处的验证和描述。②携带T315I基因突变Ph+CML-CP患者[1-2，4]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 阿西米尼只有口服薄膜包衣片1种剂型，有2种规格，分别含有效成分阿西米尼游离碱20和40 mg，稳定成分是盐酸盐，带有一分子结晶水，20 mg包衣片的片质量21.62 mg，40 mg包衣片的片质量43.24 mg[1-2，4]。

6.2推荐剂量与用法 ①Ph+CML-CP患者，口服阿西米尼薄膜包衣片80 mg，每天1次或40 mg，每天2次；②携带T315I基因突变Ph+CML-CP患者口服阿西米尼薄膜包衣片200 mg，每天2次。③避免在进餐时服药，服用阿西米尼薄膜包衣片应在餐前至少2.0 h或餐后1.0 h。④ 服药时应整片吞服，不要打碎、压碎或咀嚼药片[1-2，4]。

7 用药注意事项与警示

7.1骨髓抑制 口服阿西米尼薄膜包衣片可能发生严重的血小板减少和中性粒细胞减少不良事件。治疗期间应定期监测全血计数，并通过暂停服用或减少剂量进行处置[1-2，4]。

7.2胰腺毒性 治疗过程应监测血清脂肪酶和淀粉酶。当脂肪酶升高并伴有腹部症状时，须评估出现胰腺炎的可能性，立即暂停服药，其后减少阿西米尼薄膜包衣片服药剂量，直至恢复正常，继续治疗或根据严重病情程度终止治疗[1-2，4]。

7.3高血压 根据临床指征监测患者的血压，并妥善处置高血压。若高血压未得到药物控制，应暂停服药、减少剂量或终止服用阿西米尼薄膜包衣片[1-2，4]。

7.4变态反应 阿西米尼薄膜包衣片可能引起变态反应。治疗过程应监测患者的体征和症状，并根据临床体征和症状开始适当的处置[1-2，4]。

7.5心血管毒性 阿西米尼薄膜包衣片可能发生心血管毒性。治疗过程应监测有心血管危险因素病史患者的心血管体征和症状，根据临床指征适当进行治疗[1-2，4]。

7.6胚胎-胎儿毒性与妊娠妇女用药 目前尚无妊娠妇女服用阿西米尼片造成胎儿伤害的可用数据。根据动物研究的结果及阿西米尼的作用机制，在评估妊娠动物喂饲阿西米尼的相关风险，观察到给孕大鼠在器官形成期喂饲阿西米尼的剂量为25，150和600 mg·kg-1·d-1；给孕兔喂饲阿西米尼剂量为15，50和300 mg·kg-1·d-1。观察到最大给药剂量组均使2种动物的母体产生毒性反应，提前终止研究，未进行完整的胚胎-胎仔检查。孕大鼠喂饲25和150 mg·kg-1，出现胚胎-胎仔发育不良；胎仔体质量增加，与骨化增加有关。剂量为150 mg·kg-1，畸形明显增加，包括腭裂、水肿和心脏异常。而剂量为25 mg·kg-1·d-1，其AUC的接触量分别为患者服用40 mg，每天2次或80 mg，一天1次的接触量。给孕兔喂饲剂量为50 mg·kg-1，观察到胚胎-胎仔发育异常，出现早期吸收增加、植入后丢失、活胎仔数量减少和心脏畸形。其AUC接触量是服用40 mg，每天2次或80 mg，每天，1次的4倍[1-2，4]。

7.7哺乳期妇女用药 尚无关于母乳中是否存在阿西米尼或其代谢物、对母乳喂养儿童的影响或乳汁分泌量的数据。母乳喂养的孩子可能出现严重的不良反应，建议妇女在使用阿西米尼片治疗期间和末次给药后1周内不要母乳喂养[1-2，4]。

7.8具有生育潜力的女性和男性患者用药 根据动物研究的结果，给妊娠妇女服用阿西米尼片，会导致胚胎-胎仔损伤。在开始治疗前，应进行孕检证实妊娠状态。有生殖潜力的女性患者在服用阿西米尼片治疗期间及服末次剂量后1周内使用有效的避孕措施。根据对动物的研究结果，阿西米尼片可能会损害具有生殖潜力的雌性动物的生育能力，导致不孕。对生育能力的影响是否有可逆性尚不清楚。

7.9儿科患者用药 阿西米尼片在儿科患者的安全性和有效性尚未确定[1-2，4]。

7.10老年患者用药 临床试验一纳入患者233例，≥65岁44例(18.9%)，≥75岁6例(2.6%)；临床试验二纳入T315I突变患者48例，≥65岁16例(33.3%)，≥ 75岁4例(8.3%)。与年轻患者比较，≥65岁患者服用阿西米尼片的安全性或有效性差异无统计学意义。≥75岁患者例数不足，无法评估安全性或疗效是否存在差异[1-2，4]。

7.11肾损伤患者用药 轻度至重度肾损伤患者，肾小球滤过率估算值eGFR=15～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1，均无需调整服药剂量[1-2，4]。

7.12肝损伤患者用药 轻度肝损伤(总胆红素≤ULN和AST>ULN或总胆红素>1.0～1.5倍ULN和AST为任意值)，以及严重肝损伤(总胆红素>3倍ULN和AST为任意值)，患者均无需调整服药剂量[1-2，4]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

FDA给予研发公司阿西米尼薄膜包衣片排他性保护至2026年10月29日期满。研发公司申请3份专利US8829195、US9340537和US9896444保护阿西米尼品种均已授权，专利至2033年5月13日期满；相应的中国专利CN104302634和CN104302638也已授权，专利至2033年5月9日期满。瑞士诺华制药公司在诺华(中国)生物医学研究有限公司已向国家药品监督管理局提交申请进口注册证申请，已获批临床试验验证，分别于2021年9月29日和2021年11月15日在国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台进行公示，拟开展2项临床试验，登记号CTR20212457为ABL001对比现有最佳疗法治疗CML慢性期的Ⅱ期研究，拟在中国招募81例受试者；登记号CTR20212945为ABL001与现有最佳治疗CML慢性期方案的Ⅱ期对比临床研究，拟在中国招募81例受试者，临床试验正在进行中。