低分子肝素致Ⅳ型药物超敏反应1例

王晶，金净进，付伟

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

1 病例介绍

患者，男，53岁，身高175 cm，体质量72 kg。因“上腹部疼痛2 d”，于2020年10月29日至外院就诊，肝胆胰脾B超示轻度脂肪肝、双肾小结石、左肾囊肿。当地医院给予抗感染，抑酶、镇痛及补液等对症治疗后，症状好转。2020年10月31日，患者为求进一步诊治，遂来我院就诊。医院门诊部以“急性胰腺炎”收入胆胰外科。患者自诉既往高血压、高血糖、高脂血症，病史5年，无心脏病等疾病史，否认手术、外伤、传染病史，否认药物过敏史；起病以来，精神一般，未进食，睡眠尚可，大小便正常，体力较前下降，体质量无明显改变。

入院体检：全身皮肤、巩膜轻黄染，浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，全腹轻压痛，肝、脾肋下未及，Murphy征(-)，腹水征(-)，肠鸣音弱，双肾区无叩痛，双下肢无水肿，神经系统未见明显异常。

入院诊断，①胃炎：患者腹痛的性质可多变，疼痛可呈间断发作。有自行服“胃药”缓解病史，予以解痉护胃治疗往往有效。体检无明显右上腹压痛，可存在剑突下压痛。行胃镜检查可明确诊断。②急性阑尾炎：病史常表现为特征性的“转移性右下腹痛”。由阵发性疼痛逐渐转为持续性疼痛，可伴有阵发性加剧。右下腹麦氏点压痛典型，可伴有明显的消化道症状，如恶心、呕吐、腹泻等。

入院以来给予三磷酸腺苷二钠氯化镁+5%葡萄糖注射液500 mL，静脉滴注，qd；甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液200 mL，静脉滴注，qd；醋酸奥曲肽注射液0.1 mg，单独皮下注射，tid；兰索拉唑注射液30 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，bid；醋酸钠林格注射液500 mL，静脉滴注，qd；聚明胶肽注射液250 mL，静脉滴注，qd。

2020年11 月4日，治疗同前，患者未诉特别不适，大小便正常。当日上午10：00，行磁共振-胆道成像(MRCP)(平扫+水成像)检查和冠状动脉CT造影检查，给予低分子肝素钠(商品名：希弗全，阿尔法西格玛股份有限公司，批号：22770)注射液4.25 kU，单独皮下注射，bid。2020年11月8日，患者诉全身皮肤起红疹，皮肤瘙痒，大小便正常。体检：体温36.4 ℃，脉搏80次·min-1，呼吸17次·min-1，血压117/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。皮肤发红伴红疹、巩膜无黄染，双肺呼吸音清，心律齐，无杂音，腹平软，右上腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，其他无特殊。医嘱除低分子肝素钠外停用所有静脉药物，并口服氯雷他定片抗过敏治疗。2020年11月9日，红疹瘙痒等未见好转，扩散至全身躯干、大腿处，请变态反应科医生会诊。皮肤科会诊意见：①同意胆胰外科目前诊治；建议停用可疑致敏药物低分子肝素钠“希弗全”；②建议加用糖皮质激素(注射用地塞米松磷酸钠10 mg，iv)，待皮疹消退好转后，逐渐减量停药；③0.9%氯化钠注射液 250 mL+维生素C注射液2000 mg +葡萄糖酸钙注射液10 mL(iv，qd)；④0.9%氯化钠注射液 250 mL+复方甘草酸苷注射液40 mL(iv，qd)；⑤依巴斯汀片10 mg(po，qd)；⑥鱼炉洗剂(外用，tid)。2020年11月14日，患者神清、休息可，皮肤红疹瘙痒较前期好转，大小便正常，其他无特殊，继续观察患者情况，对症治疗。2020年11月18日，患者红疹消退，皮肤发红、瘙痒较前减轻。患者要求出院，予以办理，建议患者出院后继续皮肤治疗。

2 讨论

肝素是一种广泛应用的抗凝剂，主要用于预防和治疗静脉血栓[1]。低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素，分子量为4000～6000，具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度髙、出血少、无需实验室监测等优点[2]，故临床广泛用于治疗不稳定型心绞痛[3-5]、深静脉血栓[6-7]、进行性脑梗死[8]，以及在经皮冠状动脉介入治疗中减少动脉损伤部位和因手术器械造成的血栓形成[9-10]。在临床实践中低分子肝素所致最主要的药物不良反应是血液系统和淋巴系统损伤，其皮肤相关药物不良反应较少，因而临床在此方面的关注度较低。

本例不良反应较大可能是由皮下注射低分子肝素所致。原因如下：①患者既往无过敏史，皮下注射低分子肝素钠后4 d出现皮肤起红疹、瘙痒等症状，5 d后扩大至全身，查看该药品说明书有导致皮疹的不良反应，既往也有低分子肝素引起迟发型药物变态反应的文献报道[11-12]。②应用低分子肝素前后，其他用药未发生改变，2020年11月8日，停用除低分子肝素外的其他所有静脉注射药物，症状未见好转。2020年11月9日，停用低分子肝素，给予抗过敏治疗，1周后症状好转出院。患者注射低分子肝素前没有瘙痒等不适，排除其他药物所致不适。结合不良反应发生的时间，患者注射低分子肝素后出现皮疹瘙痒，停用低分子肝素后症状好转。根据2005年版《药品不良反应报告和监管办法》因果判定进行关联性评价，显示皮疹瘙痒可能是由注射低分子肝素所致，与前述评价结果一致。

王华光等[13]研究发现，在使用低分子肝素以后，男性(69.74%)发生不良反应的概率明显高于女性(30.26%)，且>65岁老人为高发人群。WHITE等[12]报道3例患者在使用低分子肝素后出现这种罕见的Ⅳ型超敏反应的病例，其发生的机制可能是低分子肝素中低致敏性碳水化合物和一种真皮蛋白结合所致[14]。但低分子肝素钠(商品名：希弗全)说明书却表明其“罕见皮肤和全身过敏反应”。因此推测此不良反应的发生率可能被低估，低估的原因可能与此类不良反应发生的时间有关。王华光等[13]报道低分子肝素在给药后几小时至几天都可能出现皮疹等过敏症状。因此，医务人员在使用低分子肝素时应高度警惕，即使在当时未发生过敏，但由于存在迟发型过敏的可能，在实际临床工作中，对有变态反应史患者，尤其是老年男性患者，应慎用低分子肝素，或提前做皮下刺激实验，一旦发现红疹瘙痒等，无论有无全身症状，均应立即停用低分子肝素类药物，并作好抗过敏治疗，提高用药安全意识，减少患者痛苦。