呼出气一氧化氮在咳喘患者治疗管理中的研究进展*

吴秋惠，张晋萍，葛卫红

(南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008)

呼出气一氧化氮( fractional exhaled nitric oxide，FeNO)检测是近年发展起来的一项新的无创气道炎症检测技术，FeNO作为气道炎症标志物，能够反映嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)性气道炎症的情况，通过通气动态追踪、测定呼吸道上皮细胞在炎症细胞因子的刺激下产生一氧化氮(nitric oxide，NO)数值水平，评估气道炎症水平，用于慢性气道疾病的辅助诊断、疾病控制评估以及个体化用药的治疗管理[1]。哮喘是由多种细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，是出现临床症状的根本原因[2]，咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是哮喘的一种特殊类型，是慢性咳嗽最常见病因[3]，国内多中心调查结果显示约占慢性咳嗽原因的三分之一[4]。国内外相关指南及共识均指出气道炎症评估，特别是无创气道炎症评估方法的发展和临床应用，对于哮喘、 CVA的辅助诊断和治疗评价具有重要意义[1-3]。目前，哮喘、慢性咳嗽患者是呼吸与危重症医学科(pulmonary and critical care medicine，PCCM)咳喘药学服务门诊的主要服务对象。笔者在本文通过总结FeNO在咳喘患者治疗管理中的研究进展，特别是该技术对预测吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)治疗反应性、指导治疗方案调整以及疾病控制水平评估的相关研究，以期为药学人员参与呼吸道炎症疾病管理提供新的思路和策略。

1 预测ICS治疗的治疗反应性

NO在呼吸领域的历史可以追溯到20世纪90年代初，LARS等开创性的研究发现人类呼出气内源性NO的存在。不久之后，独立研究显示哮喘患者呼出的NO浓度(FeNO值)高于正常人。但并非所有哮喘患者都表现出高FeNO值，这反映哮喘的异质性[5]。FeNO的高值与皮质类固醇敏感型诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)的过度表达和过敏性/EOS炎症有关。患者FeNO升高的一个主要特征是可以预测ICS治疗反应，或者说它可以识别对ICS治疗无效的气道炎症。

ICS治疗的反应性是指ICS的应答情况，不同的研究对治疗的反应性做了不同的解释。NEELAMEGAN等[6]根据治疗前后患者第一秒用力呼气容积(FEV1)百分比变化(△FEV1%)，对ICS反应良好和反应不佳进行分类，如果ICS治疗前和治疗后FEV1%变化≥8%被认为是ICS治疗反应良好，如<8%则认为ICS治疗反应不佳；SZEFLER等[7]在研究儿童哮喘的ICS的治疗反应时，将△FEV1%的临界值定义为7.5%；LAMON等[8]在研究慢性咳嗽患者ICS治疗反应性时将ICS反应良好定义为经过一个疗程的ICS治疗(3个月中等剂量ICS)后，患者咳嗽频率减少；而如果患者咳嗽频率没有变化或加重则被定义为ICS反应不佳。KOSKELA等[9]将ICS反应良好定义为由医生确认患者咳嗽完全控制同时莱彻斯特(Leicester)咳嗽问卷评分改善>1.3分。此外，2011年美国胸科协会(ATS)指南[10]指出，在ICS治疗前后，FeNO值降低>20%的患者，则提示该患者使用ICS治疗的效果更佳。

在尚未使用ICS治疗的哮喘患者中，FeNO已被证实是一种可靠的ICS 反应性的预测因子。一项关于FeNO在哮喘治疗中预测价值的系统评价[11]提示，在未使用ICS治疗的哮喘患者中，基础高FeNO水平可能预示着对 ICS 的良好反应，同时，在已经接受ICS 治疗的哮喘患者中，低FeNO水平可能预示着哮喘急性加重的风险较低，并且患者不太可能从增加的 ICS 剂量中受益；亦有研究发现，基线高FeNO水平可以预测ICS治疗后症状及肺功能的改善，SZEFLER等[12]的一项为期24周的研究提示：在接受 ICS 治疗的成年哮喘患者中，FEV1改善≥15%的患者FeNO基线水平要显著高于FEV1 改善<5%的患者。在另一项针对成人哮喘患者的研究中，COWAN等[13]报道高基线FeNO[>33 ppb(注：ppb为占总体积的10-6)]的EOS性哮喘患者在ICS 治疗4周时，症状缓解明显，同时患者的气道高反应性也显著降低，针对不同炎症标志物的同一研究的亚组分析证实基础高FeNO水平预测ICS反应良好[14]。在预测儿童哮喘ICS治疗反应的相关研究中亦得到类似结论[14]。

当评估患有非特异性呼吸道症状(如仅有咳嗽)，FeNO预测ICS反应性的能力更具临床相关性[15-16]。PRICE等[15]发表的一项随机双盲安慰剂对照试验表明，基线FeNO水平越高，这类患者对ICS的治疗反应越好。并且在预测ICS反应性方面的表现优于肺功能评估、血EOS计数等，这个结果可能得益于实验设计的完备[16]。一项基于FeNO预测慢性咳嗽ICS治疗反应的荟萃分析发现321例对ICS治疗有反应的慢性咳嗽患者的FeNO值显著高于240例无反应患者[MD： 23.0 ppb；95%CI(15.2，30.9) ppb；P<0.001；I2=83.0%；P<0.001][17]。张永明等[18]在类似研究中发现以基线FeNO水平预测 CVA 及EOS性支气管炎(EB )患者 ICS 治疗反应性的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为 0.91，以FeNO>36 ppb 为标准预测， CVA 或 EB 患者对 ICS 治疗有反应的敏感性为 82%，特异性为 93%，阳性预测值为94%，阴性预测值为 87%，准确度为 83%。

2011年ATS指南[10]修正FeNO值正常范围和临床截点值。具体来说，如果成人FeNO值< 25 ppb或(儿童< 20 ppb)则表明对ICS治疗的反应性不佳，而如果成人FeNO值>50 ppb或(儿童>35 ppb)则表明对ICS治疗反应良好，且成人FeNO超过50 ppb是ICS敏感的一个强有力指标。FeNO作为EOS性炎症生物标志物，与其他生物标志物结合，可以有助于确定哪些人可能受益于ICS的治疗。但目前仍需找出FeNO的更精确截点值，以确定特定表型气道炎症患者中潜在的ICS应答者。

2 指导治疗方案调整

目前哮喘治疗方案调整策略主要是根据临床症状控制水平和风险因素水平(包括肺功能受损程度和哮喘急性发作史)等[2，19]，按照哮喘阶梯治疗方案进行升级或降级调整，尚未纳入气道炎症相关指标。对于慢性咳嗽治疗方案的调整更是缺乏明确指导，对CVA的患者治疗方案的调整仅建议参考哮喘治疗模式，调整治疗方案[3]。而随着FeNO研究的深入，近年来国内外学者也尝试使用新的气道炎症指标指导咳喘患者的药物治疗方案调整。

POWELL等[20]研究应用FeNO水平联合哮喘控制问卷(ACQ)的方法指导妊娠期哮喘患者的治疗方案调整，具体方法为：依据患者的FeNO水平调整ICS的剂量：当FeNO>29 ppb时，上调ICS剂量，当FeNO<16 ppb时，则下调ICS剂量；使用ACQ问卷调整长效β2受体激动剂的剂量，具体调整策略见表1，2所示，结果发现，FeNO组急性加重率、新生儿住院率及ICS使用量均低于对照组，同时FeNO组生活质量改善亦高于对照组，该研究表明采用FeNO检测指导妊娠期哮喘患者的治疗方案调整可以使患者有更好的获益。

表1 基于FeNO和 ACQ 结果剂量调整的FeNO干预算法

表2 FeNO组药物治疗调整步骤

吴巧珍等[21]在研究基于FeNO水平的哮喘患者降级治疗策略时，采用简单随机分组分为FeNO组和常规组，随访 1 年，以治疗前后哮喘控制测试(ACT)评分、哮喘生活问卷(mini AQLQ 评分)、肺功能、FeNO值、血EOS计数、血清总IgE、控制水平分级以及 1 年内累计糖皮质激素使用量和累计白三烯受体拮抗剂(LTRA)使用时间为观察指标，常规组依据患者症状控制水平调整用药方案；FeNO组在常规组基础上，结合FeNO值调整用药，FeNO<25 ppb，降 1 级治疗；FeNO为 25～50 ppb，保持原治疗级别；FeNO>50 ppb，则升 1 级治疗。与常规组比较，FeNO组患者治疗后FeNO值更低、mini AQLQ 评分中症状评分和情感评分更高，平均每年每例患者哮喘发作次数更少(P<0.05)，另外对合并过敏性鼻炎的亚组分析发现，与FeNO组比较，常规组哮喘患者的发作次数更多，累计全身激素用量更大(P<0.05)。潘静等[22]在研究基于FeNO的CVA患者的ICS减量时机时，以3个月为一个随访周期，以各阶段ICS使用量，平均ICS使用量及复发率为观察指标，发现FeNO组平均ICS使用量亦显著低于对照组。

白三烯受体拮抗剂(LTRA)对FeNO的影响还存在争议，有研究显示应用LTRA后FeNO水平迅速和持续的降低[23-24]，但其他研究则未能发现这种关联[25-26]。因此，还需要进一步的研究来阐明此类药物是否会影响FeNO。亦有研究发现，当ICS和/或LTRA的应答反应出现时，FeNO迅速下降，通常比其他临床特征，如肺功能参数、症状或气道高反应性更快[27]。这种对抗炎治疗的快速反应，以及在哮喘控制恶化和病情加重前FeNO值的快速增加[28]，促使研究人员基于FeNO评估调整治疗水平，研究潜在的治疗策略[29]。最近的一项荟萃分析[29]结合之前发表的3篇Cochrane综述的数据[30-32]，强调与基于指南的治疗策略相比，基于FeNO的治疗策略调整可显著减少成人和儿童的恶化，值得关注的是，这些结果是在没有增加ICS剂量的情况下获得的，进一步表明了基于FeNO调整哮喘治疗策略可能带来的益处。

3 疾病控制水平评估

FeNO作为气道炎症生物标志物的内在特征，具有预测哮喘是否加重的能力[28]，同时抗炎治疗开始[27]后水平迅速减少，从理论上讲，它应是一种很有前途的哮喘控制不佳的生物标志物。但关于FeNO在儿童和成人哮喘控制评估方面的许多研究，迄今为止报告结果仍有矛盾，有一些研究发现成人[33]和儿童[34]中未控制或部分控制的哮喘患者FeNO水平较高，而另一些研究则没有发现这种相关性[35-36]。最近的一项荟萃分析得出结论是FeNO水平与当前哮喘控制之间只有微弱的相关性[37]。

FeNO作为哮喘控制的生物标志物的良好作用与所报道的结果之间的不一致，可以通过观察纳入不同研究的患者的临床特征来解释：事实上，在没有接受常规哮喘治疗的患者中，高FeNO水平和哮喘控制较差之间有更好的相关性[34]，而常规接受ICS治疗的患者似乎显示FeNO和哮喘控制之间存在较弱或没有相关性[34，36]。也有可能，与哮喘相关的合并症(如过敏性鼻炎或慢性鼻窦炎伴鼻息肉)可能会影响FeNO和哮喘控制之间的相关性，因为它们是FeNO水平提高的独立影响因素[38]。

当FeNO与肺功能参数结合时，其作为哮喘控制的生物标志物的性能就会提高[39]，如用FeNO来预测未来哮喘失控的风险[40-41]，或者在一定时间内FeNO值的升高则可以被认为是哮喘失控的标志[36]。

因此，临床上容易获得的FeNO检测结果和肺功能联合用于初诊临床评估和定期随访，可以帮助临床医生预测治疗开始后哮喘的控制情况。此外，考虑到FeNO检测即使在学龄前儿童中也容易获得，因此，使用它来评估儿童哮喘的控制水平是合理的，特别是在肺功能和自我报告的控制水平难以获得的情况下[42]。

4 小结

随着FeNO检测在气道慢性炎症疾病中研究的深入，其在呼吸慢病管理中的益处已日益凸显，在美国进行的一项针对在急诊或住院治疗的哮喘患者的回顾性观察研究表明，使用FeNO监测哮喘患者可以减少与哮喘发作相关的近一半的直接成本[43]。而在西班牙，将FeNO检测纳入到成人标准哮喘护理中，每年每例患者可节约62.53欧元，并可以改善质量调整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)，另外，在初级护理机构的预算中，每年可净节约成本1.29亿欧元[44]。

综上所述，FeNO作为一项简便的 2 型炎症评价指标，在预测ICS治疗反应性、指导治疗方案调整以及评估疾病控制水平等方面显示出独特的优势，咳喘药学门诊坐诊医生及药师可以基于此技术进行慢病患者的治疗评估、用药管理、控制评估等的精细化管理，并开展相关临床研究，以提高我国在该领域的临床应用和研究水平。

药学人员亦可从药物经济学视角出发，协助构建更为科学、全面的呼吸慢病治疗管理评价体系，作为药师参与呼吸慢病管理的新的切入点。