中医药治疗眼肌型重症肌无力临床随机对照试验的Meta分析

晏显妮， 江其龙， 赵利娜， 刘小斌

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；2.广州中医药大学邓铁涛研究所，广东广州 510405）

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种因神经-肌肉接头处传递障碍而导致的获得性自身免疫性疾病，临床表现为眼外肌及全身骨骼肌无力，具有较高的致残率和致死率。眼肌型重症肌无力（ocular myasthenia gravis，OMG）是重症肌无力中最常见的一种亚组类型，临床主要表现为对称性或非对称性上睑下垂、复视、斜视或易疲劳等，可发生于任何年龄阶段[1]。MG 全球发病率达15/10万～25/10万，我国患病率为0.68/10万[2-3]，中国儿童及青年MG 的患病率高达50%并以OMG 为主，较少向全身型转化，而成人发病的OMG 则在2年内容易向全身型转化[4-5]。

目前OMG 的西医治疗中，胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等为其主要治疗药物[6]，但存在复发率高、长期维持治疗药物副反应大等问题[7]。中医治疗注重辨证论治，中药汤剂、中成药、针灸等疗法在提高有效率、降低复发率、减少副作用以及改善病情方面具有一定优势[7-8]。随着中医药治疗OMG 的相关研究不断深入，众多研究表明中医药疗法具有治疗优势，但单个小样本研究难以反映治疗方案的证据确切度。为评价中医药治疗OMG 的疗效，本研究收集中医药疗法对比西药治疗OMG 的临床随机对照试验文献进行Meta 分析，以期为OMG 的精准化治疗提供可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1. 1文献检索策略运用计算机检索常用数据库，主要包括Pubmed、Cochrane、Embase、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方医药期刊数据库（Wangfang Data）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CMB）等数据库。中文数据库以“重症肌无力”“眼型或眼肌型或上胞下垂”“中药或中西医结合或针灸或推拿”为并列检索词，英文数据库以“ocular myasthenia gravis” OR “OMG” AND “traditional Chinese medicine” OR “herb” OR “acupuncture” OR“integrated Chinese and western medicine” OR“massage”为检索式，检索中医药治疗眼肌型重症肌无力的临床随机对照试验（RCTs）文献。检索时限为各数据库建库时间至2021 年9 月，语种限定为中、英文。

1.2 文献的纳入与排除标准

1. 2. 1 纳入标准 （1）研究类型：国内外公开发表的临床随机对照试验。（2）纳入的研究对象为参照以下相关标准诊断为眼肌型重症肌无力的患者：《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015》[9]、《神经免疫学》改良Osserman 分型Ⅰ型（眼肌型）[10]、中华医学会神经病学分会神经免疫学组制定的《中国重症肌无力诊断和治疗专家共识》[11]；患者性别、年龄、病程均不限。（3）干预措施：对照组干预措施为符合指南的常规西药治疗，用法及剂量符合常规治疗标准；试验组干预措施为中草药、针灸等中医药疗法，或中医药疗法联合对照组的西药治疗。

1. 2. 2 排除标准 （1）研究类型非临床随机对照试验；（2）诊断及临床疗效标准不明确；（3）重复发表的文献，针对同一研究人群发表的多个临床研究文献中只选择样本量最大的一篇文献；（4）数据不完整、结局指标不明确、无法提取数据统计的文献。

1.3 文献筛选与数据提取根据PRISMA 声明[12]，由两名研究者根据纳入与排除标准阅读文献，独立对纳入的文献进行数据提取和质量评价，若两名研究者遇争议导致数据提取及质量评价差异不能统一，则与第三位研究者协商决定纳入数据及评价内容。纳入文献提取的内容如下：作者、发表时间、样本量、性别、干预措施、治疗时间、随访时间、结局指标（有效率、复发率、中医证候积分、重症肌无力临床绝对评分、临床相对评分、乙酰胆碱受体抗体滴度）、随机方法、分配隐藏、盲法运用、失访与退出、结局完整性。

1.4 文献质量评价根据Cochrane 偏倚风险评估工具对纳入研究进行文献质量的评价，由两名研究者独立对纳入研究进行评价，若遇分歧则与第三位研究者讨论决定。

1.5 统计方法采用Cochrane协作网Meta分析软件Review Manager 5.4 进行数据分析。二分类资料如有效率、复发率采用优势比（odds ratio，OR）或相对危险度（risk ratio，RR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示；连续性资料如中医证候积分、重症肌无力临床绝对评分等采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示，以P＜0.05为差异有统计学意义。对纳入文献进行异质性检验，若P≤0.1，I2≥50%，提示存在异质性，采用随机效应模型进行异质性分析；若P＞0.1，I2＜50%，表明各研究间无统计学异质性或异质性较小，采用固定效应模型。Meta 分析结果以森林图表示，应用漏斗图进行发表偏倚评价，应用TSA0.9 软件进行试验序贯分析（test sequential analysis，TSA）。

2 结果

2.1 文献筛选结果检索得到281 篇关于中医药治疗眼肌型重症肌无力（OMG）的文献，剔除重复文献186 篇后，对剩余的95 篇文献进行标题和摘要阅读，初步排除非RCT文献72篇，剩余23篇文献进行全文阅读；排除数据不完整、有明显错误的文献12篇，最终纳入文献11篇[13-23]，均为RCTs。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究基本特征纳入的11篇文献发表年份在2006～2021年，共计1 003例患者，其中试验组527例，对照组476例。11项研究均对有效率进行了观察比较，5 项研究报道了复发率，4 项研究进行了中医证候积分比较，2 项研究进行了MG 临床绝对评分比较。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入的中医药治疗眼肌型重症肌无力（OMG）研究的基本特征Table 1 General data of the included trial of traditional Chinese medicine for OMG

2. 3纳入研究的质量评价根据Cochrane 5.1 手册推荐的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价，各纳入研究的偏倚风险评价情况见图2。

图2 中医药治疗眼肌型重症肌无力（OMG）的纳入文献的偏倚风险评估结果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of each included trial of traditional Chinese medicine for OMG

2.4 Meta分析结果

2. 4. 1 有效率 纳入的11 项研究均报道了有效率。各项研究间无统计学异质性（P=0.60，I2=0%），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，试验组有效率高于对照组[OR=0.22，95%CI=（0.15，0.31）]，差异有统计学意义（P＜0.000 01）。根据试验组的干预措施不同，分为针药结合（5 项研究）、中医药疗法联合西药治疗（5 项研究）、针灸治疗（1 项研究）3 个亚组进一步行亚组分析，对照组均为西药治疗。亚组分析的各项研究间异质性较小（I2＜50%），采用固定效应模型。亚组分析结果显示：针药结合与西药治疗比较，效应量为OR=0.20，95%CI=（0.13，0.32），差异有统计学意义（P＜0.000 01）；中医药疗法联合西药与西药治疗比较，效应量为OR=0.27，95%CI=（0.16，0.47），差异有统计学意义（P＜0.000 01）；针灸疗法与西药治疗比较，效应量为OR=0.08，95%CI=（0.01，0.68），差异有统计学意义（P=0.02）。结果提示，针药结合或中医药疗法联合西药治疗眼肌型重症肌无力临床疗效均优于单纯西药治疗。分析结果见图3、图4。

图3 2组眼肌型重症肌无力（OMG）有效率比较的森林图Figure 3 Forest plot of the effective rate for OMG between the two groups

图4 眼肌型重症肌无力（OMG）有效率比较的亚组分析森林图Figure 4 Forest plot of the subgroup analysis of the effective rate for OMG

2.4.2 复发率 共有5 项研究报道了复发率。各项研究间无统计学异质性（P=0.88，I2=0%），采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，试验组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义[RR＝0.19，95%CI（0.11，0.34），P＜0.000 01]，分析结果见图5。

图5 2组眼肌型重症肌无力（OMG）复发率比较的森林图Figure 5 Forest plot of the recurrence rate for OMG between the two groups

2.4.3 中医证候积分比较 共有4 项研究对治疗前后中医证候积分进行观察。各项研究间异质性较大（P＜0.1，I2=93%），采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，试验组中医证候积分低于对照组[MD＝-3.24，95%CI（-5.48，-1.00）]，差异有统计学意义（P= 0.005）。根据治疗时间不同，进一步行亚组分析。亚组分析结果显示，治疗时间为4 周的试验组中医证候积分低于对照组[MD＝-3.68，95%CI（-8.48，1.13）]，差异无统计学意义（P= 0.13）；治疗时间为8 周的试验组中医证候积分低于对照组[MD＝-2.64，95%CI（-3.43，-1.86）]，差异有统计学意义（P＜0.000 01）。结果提示在治疗时间为4 周时，2 组改善中医证候无明显差异；治疗时间为8周时，试验组改善中医证候的效果优于对照组。分析结果见图6、图7。

图6 2组眼肌型重症肌无力中医证候积分比较的森林图Figure 6 Forest plot of the improvement of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups of OMG patients

图7 眼肌型重症肌无力（OMG）中医证候积分比较的亚组分析森林图Figure 7 Forest plot of the subgroup analysis of the improvement of traditional Chinese medicine syndrome scores in OMG patients

2. 4. 4 重症肌无力临床绝对评分 纳入的研究中，共2 项研究对治疗4 周后2 组重症肌无力临床绝对评分进行观察。2项研究间比较无明显异质性（P= 0.47，I2= 0%），采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，试验组治疗后重症肌无力临床绝对评分明显低于对照组[MD=-1.49，95%CI=（-2.52，-0.46）]，差异有统计学意义（P=0.005），提示在改善重症肌无力临床症状方面，试验组优于对照组。分析结果见图8。

图8 2组眼肌型重症肌无力临床绝对评分比较的森林图Figure 8 Forest plot of the clinical absolute scores of myasthenia gravis between the two groups of OMG patients

2.5 发表偏倚评价以观察了有效率的11篇文献作为分析对象，采用RevMan 5.4 对纳入的文献进行发表偏倚评价。漏斗图显示各散点均在三角漏斗范围内，且图中散点位于竖线两侧，左右基本对称，提示纳入文献发表偏倚较小。结果见图9。

图9 2组眼肌型重症肌无力（OMG）有效率的漏斗图Figure 9 Funnel plot of the effective rate for OMG between the two groups

2.6 试验序贯分析（TSA） 采用TSA 0.9软件对试验组、对照组有效率进行TSA 分析。设置Ⅰ型错误率α＝0.05，Ⅱ型错误率β＝0.1，样本量期望信息值（RIS）＝1 940。TSA 分析图显示，累计的Z值曲线在纳入第7 项研究[16]时，已穿过传统界值和TSA 界值，提示虽然未达到样本量期望信息值（RIS），但目前的样本量可以提前得到肯定的结论，不需要更多的试验证明。TSA 分析进一步说明，试验组在治疗OMG 有效率方面优于对照组，其证据确切。结果见图10。

图10 2组眼肌型重症肌无力有效率的TSA分析图Figure 10 TSA analysis of the effective rate for OMG between the two groups

3 讨论

我国重症肌无力（MG）发病率约为0.68/10 万，且以眼肌型重症肌无力（OMG）为主[2，24]。OMG多为MG的首发症状，成人发病的OMG在出现症状2年之内易进展成全身型重症肌无力（GMG），儿童及青年OMG 较少转化成全身型，部分可能会自行缓解[1]。OMG 属中医学“痿证”“睑废”等范畴，医家多从脾、肝、肾三脏论治，常用方包括补中益气汤、右归饮等，并研发出强肌健力饮、复肌宁等多种中药制剂治疗OMG[25]。针刺多从阴阳整体观论治OMG，主要以足三阳经为核心经，以足三里为核心穴，近端取穴配合攒竹、阳白、鱼腰等[26]。多项临床研究表明中药、中成药、针灸、针药结合等中医疗法治疗OMG 取得良好的临床疗效，具有一定优势[7]。

目前较多临床研究观察了中医及中西医结合治疗MG的疗效，多位学者进行了系统评价，但系统评价的再评价提示证据强度较低，有关针药结合的相关评价较少[27]，且仍缺乏对OMG 的系统评价。本研究对中医药治疗OMG患者进行了Meta分析，结果提示中医药疗法或中医药联合西药治疗可提高OMG 的治疗有效率，降低复发率，同时也可降低中医证候积分及重症肌无力临床绝对评分。有效率亚组分析结果提示，针药结合、中医药疗法联合西药治疗OMG 的疗效优于单纯西药。在降低中医临床证候积分方面，当治疗时间为4周时，试验组与对照组差异不明显，治疗时间持续至8周时，试验组的效果明显优于西药治疗组，提示中医药在改善OMG 中医证候方面，治疗时间大于8周可能会发挥更好的疗效。发表偏倚评价显示纳入文献发表偏倚较小；试验序贯分析提示样本量充足，结果表明中医药治疗眼肌型重症肌无力的有效率证据确切。

但本研究存在以下局限性：（1）文献质量方面，纳入文献质量普遍较低，均为中文文献，高质量文献仅1 篇，均未提及分配隐藏、盲法使用；（2）干预措施方面，个别研究药物剂量、治疗时间、随访时间不一致，导致观察结果的差异性，使结论证据强度下降；（3）结局指标方面，纳入重症肌无力临床绝对评分、相对评分等的文献较少。为提高结论的证据强度，还需开展更多高质量、大样本、多中心的临床随机对照试验，全面报告眼肌型重症肌无力临床症状的改善情况、不良反应、免疫功能指标等，以进一步验证中医药治疗眼肌型重症肌无力的疗效及安全性。