荷丹片治疗血脂异常有效性及安全性的系统评价

林建国，姚魁武，徐舒欣，王擎擎

心血管疾病是全球最常见的疾病和死亡因素，而血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)重要的危险因素，2012年全国调查研究显示，我国成年人血脂异常的总体患病率达40.40%[1]。2010年—2030年我国因人群血清总胆固醇(total cholesterol，TC)水平升高将导致心血管病事件增加约920万例[2]，这预示着未来我国成年人血脂异常患病率增加及相关疾病负担加重。

他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石，也是心脑血管病一级和二级预防的最重要药物之一。绝大多数人对他汀的耐受性良好，但过去20年的临床应用中，他汀类药物也表现出多种毒副作用，如肌毒性、神经毒性、肝肾毒性、新发糖尿病、心脑血管副作用等[3]。中医学认为血脂异常归属于“血瘀”“痰浊”等范畴，《灵枢·五癃津液别》：“五津之榖液和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓，而下流于阴股”，认为膏脂是五脏化生的重要物质，上行可濡润头窍脑髓，下行可流注于阴部下肢，为人体的精微营养物质，不可或缺。但膏脂太过、泛滥，则易导致脉道阻滞，气血紊乱，伤及脏腑，需要及时调整。荷丹片为新型调脂中成药，由荷叶、山楂、补骨脂、丹参、番泻叶组成，具有化痰降浊、升清降浊之功效，可改善人体膏脂平衡。药理学研究表明，荷丹片主要活性成分具有降脂减肥、降压、降糖、抗氧化、抗衰老、抗动脉硬化、保护心血管等作用，对高脂血症具有良好的治疗效果[4-6]。目前有许多荷丹片治疗血脂异常的临床研究，但这些研究存在样本量少、试验设计简略、证据等级低等情况，并且缺少与之相关的系统评价。鉴于此，本研究按照系统评价的研究方法，对荷丹片治疗血脂异常的随机对照试验进行系统评价，以期为临床实践提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 筛选标准 ①研究类型：荷丹片治疗血脂异常的随机对照试验，盲法不限。②研究对象：符合血脂异常诊断标准的病人，诊断标准可参照《中国成人血脂异常防治指南》[7]、《中药新药临床研究指导(试行)》，或其他行业内认可的诊断标准。③干预措施：荷丹片联合他汀类药物或单用荷丹片治疗，治疗剂量及疗程不限；对照措施为采用他汀类药物。④排除标准：文献重复发表；研究数据有误、不全者；无法获取全文者；综述类及动物实验研究。

1.2 结局指标 血清TC、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、临床总有效率以及不良反应发生情况。

1.3 检索方法 计算机全面检索维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据在线知识服务平台、中国生物医学文献数据库(CBM)、Cochrane 图书馆、MedLine、EMbase数据库。检索时间设为该数据库最早收录时间至2020年3月。中文检索词为“荷丹片”“血脂”。英文检索词为“Hedan Tablet”。

1.4 文献筛选、资料提取 由 2 名研究者按照制定的筛选标准，独立进行文献的检索和筛选，出现分歧时，双方商讨或由第3方介入，最后达成共识。之后由2名研究者对符合纳入的文献进行资料的提取汇总合并，形成资料提取表。

1.5 纳入研究的质量评价 采用Cochrane Reviewers Handbook 5.1[8]提供的风险偏倚评估工具，对纳入的文献进行质量评价，包括随机序列产生、分配隐藏、对实施者和受试者施盲、对结果评价者施盲、结局数据完整性、选择性结果报告、其他偏倚来源等7个项目，逐条做出低风险、高风险、风险不清楚等3种评价结果。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，定性资料用相对危险度(OR)表示效应统计量；定量资料用均方差(mean difference，MD)表示效应统计量；两者均以效应值及95%置信区间(confidence interval， CI)表示合并结果。异质性检验使用Q检验，若I2 ≤50%，采用固定效应模型，若I2>50%，表明统计学异质性较大，采用随机效应模型，两者结果均采用森林图(forest plot)表示，若结局指标所纳入的文献≥10篇，绘制漏斗图评估是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选的流程及结果 初步检索出518篇相关文献，经NoteExpress软件和人工辅助查重后剩余190篇文献。阅读摘要后排除111篇文献，阅读全文后排除55篇文献，最终共纳入24篇[9-32]文献，具体筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 研究的基本特征和质量评价 纳入24项研究，涉及2 141例病人，其中13项研究为联合用药组和他汀组比较，例数分别为547例和520例；11项研究为荷丹片组和他汀组比较，例数分别为479例和485例；1项研究为联合用药组、荷丹片组及他汀组比较，例数分别为32例、48例、30例，纳入研究的基本特征见表1。1项研究[9]未提及随机分配，3项研究[10-12]采用随机数字表法，2项研究[13-14]采用就诊顺序随机法，其余18项研究提及随机但未具体描述随机分配方法。所纳入的研究均未提及样本量估算方法、分配隐藏及其他偏倚情况。详见图2。

表1 纳入研究的基本特征

注：T为试验组；C为他汀组；①为临床总有效率；②为血脂。

2.3 Meta分析结果 根据干预措施不同，将24项研究进行亚组分析，分为亚组1：联合用药组和他汀组；亚组2：荷丹片组和他汀组。

2.3.1 TC 共24项研究[9-32]报道了TC水平。亚组1异质性检验结果为I2=97%，P<0.000 01，采用随机效应模型，结果显示：联合用药组治疗后TC水平低于他汀组[MD=-0.61，95%CI(-0.89，-0.33)，P<0.000 1]。亚组2异质性检验结果为I2=42%，P=0.07，采用随机效应模型，结果显示：荷丹片组治疗后TC水平与他汀组比较差异无统计学意义[MD=0.05，95%CI(-0.05，0.16)，P=0.33]。详见图3。

图3 亚组1、亚组2治疗后TC水平比较的森林图

2.3.2 TG 共24项研究[9-32]报道了TG水平。亚组1异质性检验结果为I2=98%，P<0.000 01，采用随机效应模型，结果显示：联合用药组治疗后TG水平低于他汀组[MD=-0.88，95%CI(-1.17，-0.59)，P<0.000 01]。亚组2异质性检验结果为I2=81%，P<0.000 01，采用随机效应模型，结果显示，荷丹片组治疗后TG水平低于他汀组[MD=-0.19，95%CI(-0.33，-0.04)，P=0.01]。详见图4。

图4 亚组1、亚组2治疗后TG水平比较的森林图

2.3.3 LDL-C 共24项研究[9-32]报道了LDL-C水平。亚组1异质性检验结果为I2=98%，P<0.000 01，采用随机效应模型，结果显示：联合用药组治疗后LDL-C水平低于他汀组[MD=-0.63，95%CI(-0.94，-0.31)，P=0.000 1]。亚组2异质性检验结果为I2=77%，P<0.000 01，采用随机效应模型，结果显示，荷丹片组治疗后LDL-C水平与他汀组比较差异无统计学意义[MD=0.06，95%CI(-0.09，0.22)，P=0.43]。详见图5、图6。

图5 亚组1治疗后LDL-C水平比较的森林图

图6 亚组2治疗后LDL-C水平比较的森林图

2.3.4 HDL-C 共23项研究[9-21，23-32]报道了HDL-C水平。亚组1异质性检验结果为I2=99%，P<0.000 01，采用随机效应模型，结果显示，联合用药组治疗后HDL-C水平高于他汀组[MD=0.23，95%CI(0.11，0.35)，P=0.000 2]。亚组2异质性检验结果为I2=99%，P<0.000 01，采用随机效应模型，结果显示，荷丹片组与他汀组治疗后HDL-C水平比较差异无统计学意义[MD=0.08，95%CI(-0.04，0.19)，P=0.20]。详见图7、图8。

图7 亚组1治疗后HDL-C水平比较的森林图

图8 亚组2治疗后HDL-C水平比较的森林图

2.3.5 临床总有效率 共14项研究[9-15，18，20-22，25，29，32]报道了临床总有效率，亚组1异质性检验结果为I2=0%，P=0.78，采用固定效应模型，结果显示，联合用药组临床总有效率高于他汀组[OR=3.89，95%CI(2.40，6.31)，P<0.000 01]。亚组2异质性检验结果为I2=20%，P=0.29，采用固定效应模型，结果显示，荷丹片组临床总有效率与他汀组比较差异无统计学意义[OR=1.58，95%CI(0.88，2.84)，P=0.13]。详见图9、图10。

图9 亚组1临床总有效率比较的森林图

图10 亚组2临床总有效率比较的森林图

2.3.6 敏感性分析 通过变换统计模型对亚组1的TC、TG、LDL-C 、HDL-C、临床总有效率进行敏感性分析，结果显示：两种统计模型计算结果相似，说明Meta分析结果稳定。详见表2。

表2 不同结局指标的敏感性分析结果

2.3.7 不良反应情况 纳入的24项研究中，4项研究[14，16-17，19]未报道不良反应及安全性情况，5项研究[11，13，21，24，28]报道未出现不良反应，其余15项研究共报道182例不良反应事件，包括上腹部不适、腹泻、腹痛、腹胀、恶心、头晕、口干、皮疹、转氨酶升高等，症状均轻，均可耐受，停药后自动缓解。Meta分析结果显示：亚组1异质性检验结果为I2=45%，P=0.06，采用固定效应模型，结果显示，联合用药组与他汀组不良反应发生率比较差异无统计学意义[OR=0.85，95%CI(0.56，1.30)，P=0.45]。亚组2异质性检验结果为I2=1%，P=0.40，采用固定效应模型，结果显示，荷丹片组不良反应发生率低于他汀组[OR=0.47，95%CI(0.28，0.79)，P=0.005]。详见图11。

图11 亚组1、亚组2不良反应发生率比较的森林图

2.4 发表偏倚 用结局指标中的临床总有效率绘制倒漏斗图，结果显示，分布不规律、不对称，提示有发表偏倚可能。详见图12。

图12 临床总有效率的漏斗图

3 讨 论

血脂异常按中医辨证可分为4种证型：痰浊内阻证、脾虚湿盛证、气滞血瘀证和肝肾阴虚证，与脾、肝、肾三脏相关，病机为本虚标实，标实主要是痰、湿、浊、瘀[33]。《石室秘录》曰：“肥人多痰及气虚也，虚则气不能运，故痰生之”。《医学心悟》：“凡人嗜食肥甘，或醇酒奶酪，内湿从内受湿生痰，痰生热，热生风，故卒然昏倒无知也”。所以，治疗血脂异常，先除肥人痰湿，兼顾疏通血脉。荷丹片中荷叶具有轻宣透邪、升清降浊、醒脾开胃、降脂减肥等功效[34]，明代《秘传证治要诀》记载：“荷叶服之，令人瘦劣”。丹参具有保护心肌、扩张血管、抗动脉粥样硬化的药理作用[35]，可活血化瘀、凉血消痈。《妇人明理论》云：“一味丹参散，功同四物汤”。现代药理研究表明，补骨脂中香豆素类成分可减少肿瘤坏死因子α诱导人脐静脉内皮细胞的组织因子释放，从而降低血栓形成的风险[36]。番泻叶具有泻热行滞、通便利水、化痰降浊之功效，可促进肠胃消化。荷丹片集诸药之优点，有效应对痰、湿、浊、瘀邪，对调控血脂发挥着中医药特色作用。此外，仍需注意治疗血脂异常同时，需配合日常生活的管理，合理膳食：将饱和脂肪酸摄入量降至总热量的7%以下，反式脂肪酸的摄入量降至总热量的1%以下或更低，加强运动，生活规律，戒烟戒酒，控制血压血糖。

本系统评价共纳入24项研究，涉及2 141例病人，Meta分析结果显示，联合用药组在降低TC、提高HDL-C水平和临床总有效率方面优于他汀组，差异均有统计学意义。荷丹片组在降低TC、提高临床总有效率方面与他汀组比较差异无统计学意义，但在降低TG水平方面优于他汀组。联合用药组不良反应发生率与他汀组比较差异无统计学意义。荷丹片组降低不良反应发生率优于他汀组。综上所述，有效性方面，荷丹片治疗血脂异常不劣于他汀类药物；安全性方面，荷丹片不良反应较他汀类药物少，副作用少，安全性较好。

本次系统评价局限性：①Meta分析所纳入的研究方法学质量低，在随机序列的产生、分配隐藏、盲法以及选择性结果报告、其他偏倚等方面未进行描述，证据等级较低；②纳入的研究样本量少，皆为中文文献，且为阳性发表，发表偏倚明显；③对安全性的报道，过于简洁，没有解释因果关系；④结局指标的统计学方法不一，即便是客观指标也难以正确的量化评估。

临床治疗血脂异常，可充分发挥中西医结合的优势，灵活运用中医药的特点治疗血脂异常，减少心血管事件的发生及西药副作用，达到治未病的效果[37]。

利益冲突：文章及内容不涉及相关利益冲突。