基于数据挖掘探讨真实世界中医药治疗PCI术后病人的用药规律

王 哲，赵海滨，马晓娟，殷惠军

急性心肌梗死(AMI)是心血管疾病致残和致死的主要原因，据《中国卫生健康统计年鉴2020》显示，2019年我国农村居民冠心病死亡率为130.14/10万，其中急性心肌梗死的死亡率为78.24/10万，呈不断上升趋势。冠状动脉支架介入是AMI的主要治疗方法之一，2018年我国冠心病经皮冠状动脉介入(PCI)治疗总例数为91万余例，冠心病病人平均置入支架1.46枚[1]。但PCI术后，仍有病人会因非特异性胸痛、心绞痛、心肌梗死或心力衰竭等原因再次住院[2]，而在上述方面，中医药治疗具有独特的优势[3]。中国中医科学院西苑医院是国家中医心血管临床医学研究中心，是我国成立最早的中医和中西医结合心血管病专科，成立50多年来，围绕心血管疾病进行了许多防治研究，积累了丰富的诊疗经验，有多个国家级与省部级以上的心血管科研项目与成果支撑，在冠心病的中医药治疗中有自己独特的方法和优势。本研究的目的是对中国中医科学院西苑医院PCI术后病人的中药处方进行数据挖掘，以期为PCI术后病人的中医药治疗提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 数据来源 收集2016年—2019年于中国中医科学院西苑医院行PCI术的病人，并且开立有中药处方，收集病人术后至2021年10月13日前所有的门诊及住院处方。

1.2 纳入标准 手术期间，至少植入支架1枚，并开立有中药处方。

1.3 排除标准 无中药处方开立时间、重复处方、小处方(药味<3味)、大处方(药味>50味)等。

1.4 数据处理 依据2020年中国药典，规范中药名称，如土元改为土鳖虫；保留中药炮制方法，如清半夏、法半夏，生黄芪、炙黄芪等；《药典》及《中药学》中未收录的中药名称保持原名，如分心木、石见穿、百药煎等。

1.5 统计学处理 将符合标准的处方录入Excel 16.54进行处理后运用SPSS 25.0进行药物频数统计、系统聚类及因子分析，运用IBM SPSS Modeler18.0软件进行Apriori关联规则分析，再进一步使用Gephi 0.92软件对数据进行复杂网络分析，计算网络的拓扑特征参数，如平均度、特征向量中心度等，生成复杂网络可视化图谱。

2 结 果

2.1 中药处方基本情况 选取2016年—2019年于中国中医科学院西苑医院行PCI术后的病人709例，采集其术后至2021年10月13日的住院及门诊中药处方，共7 115剂，对方剂进行筛选后，共纳入4 536首中药处方，涉及中药534味。

2.2 药物频次统计 所有中药处方中有(14.00±5.74)味中药，最大处方为48味，最小处方3味。使用频率>10%的中药共33味，前10位包括生黄芪、川芎、丹参、茯苓、当归、陈皮等。详见表1。

表1 高频中药使用频次及频率(n=4 536)

2.3 中药性味、归经功效统计 对所有处方中药进行四气、五味及归经的统计，四气频次共66 240次，其中温性最高，为27 713次(41.8%)，寒性次之，为21 249次(32.1%)，详见图1。中药五味频次共计103 079次，以甘味(35 236次，占34.2%)、苦味(32 013次，占31.1%)、辛味(23 377次，占22.7%)为主，详见图2。统计中药归经频次共175 323次，其中位居前5位的是足太阴脾经(32 652次，占18.6%)、足厥阴肝经(30 307次，占17.3%)、手太阴肺经(28 900次，占16.5%)、足阳明胃经(22 278次，占12.7%)、手少阴心经(21 156次，占12.1%)，详见图3。中药功效频次共66 240次，其中位居前5位的是补虚药(15 660次，占23.6%)、活血化瘀药(9 797次，占14.8%)、清热药(8 672次，占13.1%)、理气药(5 477次，占8.3%)、利水渗湿药(4 660次，占7.1%)，详见图4。

图1 四气频率雷达图

图2 五味频率雷达图

图3 归经频率雷达图 图4 药效规律雷达图

2.4 中药关联规则分析 对录入4 536首中药处方，运用Apriori关联规则分析，设置条件支持度≥10%，规则置信度≥70%，最大前项数为3。得出最小支持度10.01%，最大支持度27.73%。所得关联规则较强的药物组合详见表2。

表2 中药关联规则分析(支持度≥10%，置信度≥70%)

2.5 中药复杂网络分析 使用Gephi 0.92软件对数据进行复杂网络分析，挖掘核心药物，节点越大表示度值越大，药物核心程度越高；两个节点之间的连线越粗，表示两节点共现程度越高。使用度值(Degree)、中间中心性(betweenness centrality，BC)、接近中心性(closeness centrality，CC)进行筛选。两次计算所得药物的Degree、CC、BC中位数分别为260、0.66、202，去除小于相应属性值的节点，得到网络1。再次取中位数，获得Degree≥421、BC≥1 420、CC≥0.83的节点，绘制网络2，核心药物包括生黄芪、丹参、川芎、茯苓、陈皮、党参、当归、炒白术、柴胡、黄芩、生地、炙甘草、生甘草。再次取中位数，获得Degree≥444、BC≥1 850、CC≥0.87的节点，绘制网络3，核心药物为生黄芪、丹参、当归、川芎、茯苓、陈皮。详见图5。

图5 中药复杂网络

2.6 聚类分析 对32味使用频次≥500次的中药进行系统聚类分析。结合中医理论，将32味中药分为15类，其中2味及以上的聚类有9类(见表3)。

表3 高频药物聚类

2.7 因子分析 对32味高频药物(频次≥500次)进行因子分析，KMO系数为0.654(>0.5)，巴特利特球形度检验，可见明显性为0.000(<0.05)，提示可进行因子分析。进一步行因子分析，得到13个公因子(见表4)，累及方差为60.21%(>50%)，提示公因子具有代表性。

表4 高频药物因子分析

3 讨 论

临床研究发现中医药不仅可改善PCI术后病人的临床症状及心功能[4]，而且可改善预后[5]。数据挖掘技术可以帮助探索中医药的临床处方规律，为辨证处方提供数据支持[6]。本研究采集中国中医科学院西苑医院PCI术后病人的真实处方，共纳入处方4 536首，以期更好地探索真实世界中PCI术后病人中医药的使用规律。

通过对临床处方进行分析发现，中药使用频次较高药物与中药复杂网络分析发现的核心药物一致，皆为生黄芪、丹参、当归、川芎、茯苓、陈皮等。可见PCI术后的治疗中，以补气活血为主，理气化痰为辅。黄芪，味甘，微温，功效以补气健脾、升阳举陷为主，《医学衷中参西录》记载其“能补气，兼能升气，善治胸中大气(宗气)下陷”。宗气贯心脉行气血，具有推动心脏搏动等功能，宗气不足或下陷则血气不行，心脉不通，发为胸痹心痛。治疗冠心病的常用方剂升陷汤就以生黄芪为君药，取其益气升阳举陷的作用，认为黄芪可以使宗气充盛，诸症自除[7]。现代药理研究显示，黄芪具有强大的心血管保护作用。黄芪通过调节细胞内Ca2+稳态、抗炎、抗氧化应激等途径，对缺血再灌注或缺氧/复氧引起的心肌损伤产生保护作用，同时通过增加细胞活力、减轻氧化损伤及炎症反应，明显缩小心肌梗死面积。黄芪还可通过不同途径发挥抗心肌纤维化、抗心肌肥厚、保护血管细胞、降压、抗动脉粥样硬化等作用[8]。

活血化瘀是冠心病的重要治法[9]，丹参、当归、川芎均属于活血化瘀药。丹参，味苦，微寒，可活血调经、祛瘀止痛、除烦安神，《本草便读》记载：“丹参，功同四物，能祛瘀以生新……但补血之力不足，活血之力有余，为调理血分之首药”。现代药理研究发现，丹参可通过抑制人心房成纤维细胞中的氧化应激和转化生长因子-β(TGF-β)信号通路，阻止血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导肌成纤维细胞分化，从而起到抗心房纤维化的关键作用，其他药理作用包括抗氧化、抗细胞凋亡、抗炎、抗心肌肥厚等[10]。当归，味甘，辛温，具有补血调经、活血止痛、润肠通便的功效，《本草纲目》记载：“治头痛，心腹诸痛……和血补血”。采用当归的成分之一香草酸，对来源于胚胎期的大鼠心肌细胞处理后，可改善缺血再灌注后心肌细胞活力，降低乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)水平，上调二磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶α2(AMPKα2)蛋白水平，减少活性氧(ROS)的生成等途径抑制氧化应激，起到减轻缺血再灌注导致的心肌损伤[11]。研究发现，当归与黄芪不同比例联用时，可对心肌梗死的小鼠模型起到不同的作用，如黄芪与当归1∶1联用可抑制心肌梗死后的细胞凋亡并减少炎症，黄芪、当归5∶1联用不仅可减少心肌梗死后的细胞凋亡，而且明显促进了血管生成[12]。川芎，辛温，活血行气、祛风止痛，《本草汇言》记载：“川芎，上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药……虽入血分，又能去一切风，调一切气”。川芎的成分之一川芎嗪，可通过调节离子通道、刺激一氧化氮(NO)释放、抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移、清除活性氧、防止血小板聚集等机制治疗心血管疾病[13]。

心脾同治是冠心病治疗的显著特点[14-15]。茯苓，甘淡平，利水渗湿、健脾宁心，《神农本草经》记载：“主胸胁逆气，忧恚惊邪恐悸，心下结痛”。研究显示，茯苓可通过抑制细胞外信号调节激酶1/2和p38途径，保护心肌细胞免受脂多糖诱导的炎症和凋亡[16]；茯苓不仅可改善高脂血症及相关的脂质代谢异常[17]，还可通过细胞外调节蛋白激酶(ERK)激活的核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)信号通路减轻低密度脂蛋白诱导的炎症和氧化应激，抑制血管平滑肌细胞上泡沫细胞形成[18]。陈皮，辛苦温，理气健脾、燥湿化痰，《金匮要略·胸痹心痛短气病》记载：“胸痹，胸中气塞、短气，茯苓杏仁甘草汤主之；橘枳姜汤亦主之”。方中重用陈皮，取其辛行温通、行气止痛之功。药理学研究显示，陈皮可在多方面调节血脂、抗动脉粥样硬化，如橙皮苷可降低高血脂大鼠总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平；柚皮苷通过抑制细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达，抑制巨噬细胞渗入、平滑肌细胞增殖等，减少血管斑块发展，同时陈皮还包括抗血栓、保护心肌细胞等作用[19]。

药物性味归经频次统计显示，PCI术后中药主要归于脾经和肝经，较多的选用补虚药及活血化瘀药。四气以温药为主，寒性次之；五味以甘、苦为主，辛药次之。性味归经的特点很大程度是由高频药物决定的。高频药物中多为益气活血药，益气药多归于脾经，性味甘温；而活血药多归肝经、味多辛苦，其中川芎性温，丹参、赤芍性寒。以上结果与PCI术后中医证候学研究结果一致，该类研究发现PCI术后最常见的证候为气虚血瘀证，其次为气滞痰阻[20]。

关联分析可以找出临床常用药对及角药。二项关联分析结果发现薤白→瓜蒌、川芎→赤芍、红花→川芎；三项关联分析，得出薤白+丹参→瓜蒌、薤白+生黄芪→瓜蒌、党参+丹参→生黄芪等，均为临床常用组合。其中瓜蒌薤白半夏汤出自《金匮要略》，功效为通阳散结、祛痰宽胸，是治疗胸痹的经典方剂，临床研究发现其可以改善PCI术后病人的血液流变学、冠状动脉微循环、减少炎性因子的分泌并改善远期预后[21-22]。

对32味高频药物进行系统聚类分析及因子分析，共得到9类及13个公因子，体现了临床治疗PCI术后病人基础治则及方剂。第1类药物为川芎、丹参、当归、赤芍、红花，第9类药物为郁金、醋延胡索，两类药的主要功效均为活血化瘀、行气止痛；第2类，法半夏、瓜蒌、薤白、陈皮、红曲，主要功效为化痰行气通阳；第3类，柴胡、黄芩、白芍疏肝养阴清热；第4类以黄连、醋莪术、炒枳壳配伍，为新发现的药物组合方式，《普济方·积聚门》记载：“黄连、青皮、川乌、枳壳、巴豆、干姜、莪术、陈皮。消积滞……亦治心腹暴疼”，用黄连清热解毒，莪术破血行气消积，枳壳行气开胸除胀，共奏行气活血解毒之功；第5类，炙甘草配桂枝辛甘化阳；第6类生地、丹皮清热养阴；第7类药物为生黄芪、党参，第8类药物为茯苓、炒白术，均可益气健脾。以上方剂组合也佐证了PCI术后的治则以益气活血、理气化痰为主，清热养阴为辅。

本研究根据PCI术后病人的实际中药处方构建数据库，分析了PCI术后中医药治疗的潜在规律，为临床处方用药提供了经验。但此次研究的不足之处，由于临床病历数据不全面，故并未深入研究PCI术后不同并发症之间的用药差异。后期研究将进一步对同一病人术后不同时间，或伴发不同并发症进行深化研究，以期为PCI术后病人中医药治疗提供更多的数据支持。