4%阿维菌素·氟吡菌酰胺悬浮剂的配方开发

王飞菲，解维星，吕文东，刘志航，范树茂

(海利尔药业集团股份有限公司，青岛 266000)

悬浮剂是世界上公认的4 种环保剂型之一，是目前国家重点提倡的水基化剂型。农药悬浮剂是以水为分散介质，含有分散剂、润湿剂、防冻剂、消泡剂以及增稠剂，用湿法超微粉碎制备，使原药均匀地分散在水中，使用的有害溶剂的用量大大减少，具有低毒性、易稀释、不易燃、不易爆、易使用、易计量及对环境友好的特点[1]。

阿维菌素是一种兼具杀螨、杀虫、杀线虫的十六元大环内酯杀虫杀螨剂，由日本和美国首先发现并开发。阿维菌素具有胃毒和触杀作用，无内吸作用，但具有较强的渗透作用，作用机制是干扰节肢动物的神经生理活动，刺激释放γ-氨基丁酸抑制神经传导[2]。氟吡菌酰胺是拜耳研发的一款兼具杀菌、杀线虫的杀菌剂，作用于线粒体呼吸电子传递链上的复合体Ⅱ[即琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase，SDH)或琥珀酸辅酶Q 还原酶(succinate-coenzymeQ reductase，SQR)]，起到抑制呼吸系统的作用[3]。

氟吡菌酰胺和阿维菌素复配防治根结线虫，兼具有速效性和持效性，具有很好的协同增效作用，大大降低了单剂使用的成本。本文通过对润湿分散剂、增稠剂、防冻剂以及研磨时间、锆珠大小和重量等进行筛选，最终确定了4%阿维菌素·氟吡菌酰胺SC 的优选配方和优化加工工艺，制备出性能优良的悬浮剂产品。

1 材料与方法

1.1 材料

96%阿维菌素原药(齐鲁制药(内蒙古)有限公司)；99%氟吡菌酰胺原药(拜耳集团)；润湿分散剂：分散剂G-50(山东德仕嘉科技有限公司)、9105(青岛科诺化工有限公司)、1286(北京广源益农化学有限责任公司)，润湿剂SC、FD、K36(阿泽雷斯国际贸易(上海)有限公司)，J-25(上海学卓精细化工有限公司)；增稠剂硅酸镁铝(苏州国建慧投矿物新材料有限公司)，黄原胶(河南佰盈化工产品有限公司)；防冻剂甘油、丙二醇、尿素(河南振航化工产品有限公司)；有机硅类消泡剂630、AF.S-T050、TF.S-T080、CF.S580(迈图高新材料(中国)有限公司)。

1.2 仪器

ISSMJ0.1-1 立式砂磨机、锆珠(d=1.6 mm)(沈阳化工研究院)；HAAKE Viscotedter E-型旋转黏度计(赛默飞世尔科技有限公司)；B-9200H 激光粒度仪(辽宁百特仪器分析公司)；Agilentl260 高效液相色谱仪、JA5003N 电子天平(上海精密科学仪器有限公司)；SPX-50B 生化培养箱(绍兴苏珀有限公司)；FE28-PH 计(梅特勒—托利多仪器有限公司)；冰箱(青岛海尔股份有限公司)。

1.3 悬浮剂加工工艺

将阿维菌素、氟吡菌酰胺原药、润湿分散剂、防冻剂、消泡剂、增稠剂、水按配比称量，采用湿法砂磨粉碎工艺，用乳化剪切机在2 000 r/min 下剪切1.5 min 加入160 g 锆珠进行砂磨。达到要求的粒度后，加入剩余的增稠剂和水，进行剪切形成均相类白色悬浮液。

1.4 悬浮剂各性能指标测定

氟吡菌酰胺和阿维菌素有效成分的质量分数测定采用高效液相色谱法，冷热贮稳定性、分散性、悬浮率、pH、黏度、持久起泡性、倾倒性的测定方法均参照悬浮剂性能指标检测方法进行[4]。

1.5 田间药效试验

田间药效试验于2021 年4 月23 日在山东寿光黄瓜田中进行，将4%阿维菌素·氟吡菌酰胺悬浮剂与对照药剂进行有效含量等比施用，使用单株浇灌的方式进行施药。每小区定点10 棵，施药25 d 后拔出观察根结情况，根据以下标准及计算公式计算相对防效。

⑴根结分级标准如下：0 级：健康，无根结；1 级：0～10%根系有根结，但根结互不连接；2 级：11%～30%根系有根结，少数根结相互连接；3 级：31%～50%根系有根结，1/2 以下的根结相互连接，部分主侧根变畸形；4 级：51%～75%根系有根结，1/2 以上的根结相互连接，部分主侧根变畸形；5 级：75%以上根系有根结，多数根结相互连接，多数主侧根变畸形。

⑵ 根结指数和相对防效计算如下：

2 结果与分析

2.1 润湿分散剂的筛选

根据悬浮剂加工理论，对各种润湿分散剂进行初步筛选。将分散剂和原药混合研磨1.5 h 后过滤，并于(54±2) ℃热贮14 d，测定各项指标结果见表1。

表1 润湿分散剂筛选试验中制剂各项指标测定结果

由表1 结果可知，9105、SC、K36 相对来说各项指标较好，各种表面活性剂析水率均比较高，所以考虑进行复配，该配方有效成分质量分数较高，助剂用量不易过少。将上述表现较好的3 种助剂进行复配，总量定为6%进行筛选。所得制剂各项指标结果如表2。

由表2 可知，9105、SC 和K36 复配作为润湿分散剂后，制备的制剂析水率显著降低，悬浮率均达到90%以上，并且倾倒性合格，无絮凝现象。综合考虑当9105∶SC∶K36 质量比为2∶3∶1 时，制剂析水率最低，悬浮率均合格。故9105 用量为2%，SC用量为3%，K36 用量为1%为最优润湿分散剂组合。

表2 润湿分散剂优化选择

2.2 防冻剂的筛选

悬浮剂为环保剂型体系，以水为连续相，在低温环境下容易出现冻结的现象，所以配方开发中考虑冻融对体系稳定性的影响，体系中一般需要加入防冻剂。本试验对防冻剂进行了筛选，结果见表3。

表3 防冻剂的筛选

由表3 可知，丙二醇和甘油的防冻性能比较强，尿素稍微弱一些，在试验过程中尿素的防冻效果重复性不强，同时以丙二醇作为防冻剂制备的制剂稍微出现析水现象，综合稳定性和价位，最终选择甘油作为防冻剂，用量为5%。

2.3 增稠剂的筛选

黏度是影响悬浮剂体系稳定性的重要因素之一。如果黏度过高，产品的流动性和分散性就会变差，导致灌装和使用不便；反之如果黏度太低，则产品容易出现析水分层现象。为了使悬浮剂产品稳定，需要加入适量的增稠剂来调节黏度。本试验对增稠剂硅酸镁铝和黄原胶进行了筛选，结果见表4。

表4 增稠剂的筛选

由表4 可知，以黄原胶和硅酸镁铝复配制备的制剂更加稳定。因此确定最优增稠剂组合为黄原胶用量0.2%，硅酸镁铝用量1%。

2.4 消泡剂的筛选

悬浮剂在研磨过程中容易产生气泡，影响体系的物理稳定性，并且给生产和灌装过程带来困难，因此选择适合的消泡剂是悬浮剂配方开发的重点之一。本试验对消泡剂进行了筛选，结果见表5。

表5 消泡剂的筛选

由表5 结果可知，AF.S-T050 消泡效果较优，价格也合适。最终选定消泡剂AF.S-T050，用量0.5%。

2.5 加工工艺优化

悬浮剂加工过程中，加工工艺对于生产和配方稳定起着至关重要的作用。研磨过程中粒径大小以及粒径分布对悬浮剂的品质影响很大。本试验通过对影响粒径大小和分布的主要因素锆珠直径、用量以及研磨时间进行筛选优化。

由图1 结果可知，在相同质量(160 g)锆珠、相同研磨时间的情况下，1.0 mm 直径的锆珠研磨后的原药中位径D50始终小于1.2 mm 直径的锆珠的，从而最终确定采用1.0 mm 直径的锆珠。

图1 锆珠直径对粒径的影响

由图2 结果可知，随着锆珠与制剂质量比增大原药中位径呈现出一种下降的趋势，而跨距呈现先下降后升高最后不变的趋势，当锆珠与制剂的质量比为1∶1 时，跨距最小。跨距表征粒径分布，跨距小，粒径分布均匀，制剂稳定性更好。故筛选锆珠与制剂比例为1∶1。

图2 锆珠用量对粒径的影响

由图3 结果可知，随着研磨时间的延长原药中位径逐渐减小最后不变，而跨距则是先下降后上升最后不变，平衡跨度与粒径，最终选定研磨1.6 h 为最优的研磨时间。

图3 研磨时间对粒径的影响

2.6 最优配方组成及其理化性质

通过以上对分散剂、增稠剂、消泡剂、防冻剂以及工艺的筛选。最终得出4%阿维菌素·氟吡菌酰胺SC (3∶1)最佳配方：润湿分散剂9105 2%，SC 3%，K36 1%，增稠剂硅酸镁铝1%，黄原胶0.2%，抗冻剂甘油5%，消泡剂AF.S-T050 0.5%，最后水补齐至100%。最佳工艺为：锆珠直径为1.0 mm，锆珠与制剂质量比为1:1，研磨时间为1.6 h。

由表6 结果可知，研究的4%阿维菌素·氟吡菌酰胺悬浮剂的各项性能指标均符合国家标准。

表6 4%阿维菌素·氟吡菌酰胺SC 悬浮剂质量技术指标

2.7 田间药效

由表7 结果可知，生测试验4%阿维菌素·氟吡菌酰胺悬浮剂对黄瓜根结线虫防治效果均可以达到90%以上，防效明显优于对照药剂41.7%氟吡菌酰胺悬浮剂和1.8%阿维菌素乳油。

表7 4%阿维菌素·氟吡菌酰胺悬浮剂对黄瓜根结线虫田间药效试验结果

3 结 论

本试验通过大量的配方和工艺筛选试验，确定了4%阿维菌素·氟吡菌酰胺悬浮剂的最佳配方和工艺。该悬浮剂的配方稳定性强，加工工艺简单易操作，各项性能指标均符合悬浮剂的标准。4%阿维菌素·氟吡菌酰胺悬浮剂防治黄瓜根结线虫效果优异，为对环境安全的绿色剂型。阿维菌素和氟吡菌酰胺复配悬浮剂防治根结线虫具有良好的市场竞争力和推广应用价值。